肺癌についての最近の知見

　　　　　＊＊＊＊ｐ５３遺伝子異常とＡＨＨ活性＊＊＊＊　　　　　　　

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<<追加記事>>

Ｐ５３

出典：ＪＪＳＨＰ　2001.2

関連項目：癌抑制遺伝子

　正常ｐ５３分子の最も重要な機能は、ゲノムの番人:Guardian of Genomeということが出来ます。すなわち、細胞が放射線や薬物によりＤＮＡ損傷を受けた際に、ＤＮＡ修復が完了するまで細胞周期を停止させる機能、あるいは損傷が修復不能の場合にはアポトーシスと呼ばれる細胞死を誘導することで損傷細胞自体を除去する機能をｐ５３は担っており、結果として細胞の癌化を抑制する癌抑制遺伝子として働いています。

　ｐ５３遺伝子産物は３９３アミノ酸から成る転写制御因子で、４量体を形成して特異的なＤＮＡ配列に結合します。

　非常に多くの重要な遺伝子群がｐ５３の標的遺伝子として同定されています。（例えば、細胞周期のＧ１期停止に関与するＣＤＫ阻害蛋白質のp21(waf1）、アポトーシスに関与するbax等）

　癌細胞に見られる変異型ｐ５３ではこれらの機能が失われているだけでなく、その多くは正常ｐ５３と複合体を形成することで、その機能をいわゆるドミナントネガティブ的に阻害すると考えられています。

　これら癌細胞中の失われたｐ５３の機能を何らかの方法で回復させることで、癌細胞に選択的にアポトーシスを引き起こすことができれば、癌治療につながることが期待されます。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

追記

Tumor dormancyからみた化学療法　
ｐ５３遺伝子

出典：Ｐ．Ｍ １９９７．１２
札幌医科大学名誉教授 漆崎一郎

Tumor：腫瘍　dormancy：睡眠[休暇](状態);休止[静止](状態).

　癌の原発巣や転移巣が増殖せずに長期間静止、縮小したままに維持され、患者に腫瘍負荷を与えずに経過する病態のこと。

　Tumor dormancyは細胞周期とアポトーシスのバランスによって維持されます。
既存の抗癌剤は細胞周期を制御し、またアトポーシスをも誘導するとされてきています。しかし、多くの抗癌剤はインビボ、インビトロの研究から腫瘍細胞に対して殺作用を示す物質としてスクリーニングされてきたもので、その主たる作用はＤＮＡ障害です。

　近年の細胞生物学、分子生物学の進歩により、新しい癌化学療法の標的が得られてきました。細胞増殖因子と受容体の結合後にみられるシグナル伝達系を修飾して細胞増殖を抑制します。また、様々な抗癌剤によってアポトーシスが誘導されることも分かってきました。化学療法によるTumor dormancyが細胞増殖周期の抑制と細胞死、主としてアポトーシスとのバランスによってもたらされることは確かです。

　細胞はＧ1期、Ｓ期（ＤＮＡ合成期）、Ｇ２期、Ｍ期（細胞分裂期）という細胞周期を繰り返すことによって増殖します。この細胞周期は一群のサイクリンと呼ばれる蛋白とそれぞれのサイクリンに特異的に結合するＣＤＫ：cyclin-depebdent kinaseとの複合体が有するserine/threonin kinaseの活性の制御により調節されています。

＊既存の抗癌剤による制御

　これまで開発されてた抗癌剤は必ずしも細胞周期の制御を目的として開発されたわけではありませんが、細胞周期にそれぞれ特徴的な阻害作用を持っています。Ｓ期は細胞核内の生化学的活動で最も活発な時期であり、ＤＮＡ複製のために必要な前駆体を核内に取り込むために、ＤＮＡは保護蛋白質であるhistoneを一時離れます。クロマチン構造から解放されたＤＮＡは薬剤に感受性です。

　またＭ期は染色体が凝集し、核膜が消失して2つの娘細胞に分配されます。したがって、ＤＮＡの核膜による保護が消失するので、種々の薬剤に感受性となり、抗癌剤のターゲットになり得るのです。

　代謝拮抗剤はＤＮＡ合成に必須な前駆体の合成を阻害するので、Ｓ期に停止させます。アルキル化剤もＤＮＡ合成を阻害しＳ期で停止させ、抗癌抗生物質ではＳ期とＭ期に停止させます。

　その他、タキソールも含めて、植物由来の抗癌剤はＭ期に働くものが多くあります。すなわち、増殖が活発な細胞に対して作用するものが選ばれているために、ＤＮＡ合成阻害でＳ期に、分裂阻害でＭ期に作用するものが多いのです。

＊G1/G2期を標的とする抗癌剤の開発

　細胞周期の進行と停止には2つの制御点があり、その１つはＧ１期からＳ期への境界点で、もう１つはＧ２期からＭ期への境界点です。これまでＧ１期やＧ２期はＳ期、Ｍ期の準備期としてあまり重要なものとは考えられていませんでしたが、今や多くの遺伝子産物が増殖因子のシグナル伝達系に関与することが明らかになり、G0/G1期は腫瘍細胞と正常細胞とを区別する抗癌剤の標的として見直されてきています。

　Ｇ１期の制御点通過前に増殖因子を除くとＧ０期、Ｇ１初期に戻りますが、通過後では除いても細胞分裂に進みます。それにはｐＲｂ遺伝子の関与があげられています。

癌関連遺伝子とシグナル伝達系

　遺伝子の研究が進むに連れて、増殖因子とその受容体、種々のキナーゼ、ＧＴＰ結合蛋白あるいは転写因子などの蛋白を規定していることが明らかにされてきました。実際に癌遺伝子産物は細胞分裂などの正常な細胞の営みによって基本的な役割を果たしており、癌遺伝子とは細胞増殖に関わるシグナル伝達のカスケードを形成する各組成を規定する遺伝子でもあります。

　癌遺伝子が細胞増殖のシグナル伝達にあたり促進的に働くのに対し、癌抑制遺伝子は増殖シグナル伝達に抑制的に働きます。 Tumor dormancyの立場からは癌抑制遺伝子の役割が注目されます。

　Ｒｂ遺伝子は、最初の癌抑制遺伝子であり、最も詳しく調べられていますが、その異常が見られる腫瘍のスペクトラムはそれほど広くありません。

　これに対し、ｐ５３遺伝子異常は、肺癌、大腸癌、胃癌、乳癌などほとんどすべてのヒト腫瘍において高頻度に検出されます。

　ｐ５３は通常の細胞増殖の制御には必ずしも必要ではありません。ｐ５３は、ＤＮＡが損傷を受けた後に細胞が分裂する際、変異を持ったＤＮＡが娘細胞に伝わらないように監視していると考えられています。

　ｐ５３がｐ２１を誘導して細胞周期をＧ１期に停止させ、ＤＮＡの修復が試みられます。それが不可能となった場合は、細胞周期を離脱してアポトーシスへの使命が誘導されると推測されます。

　ｐ５３の癌治療への応用については、次のようなことが考えられています。
一般にｐ５３遺伝子変異が高頻度の癌では予後が悪く、放射線治療や化学療法に対する感受性が低い、これには、p53が正常形か変異型かが強く相関しています。したがって、癌細胞に正常型ｐ５３遺伝子を導入することで増殖を抑制し、抗癌剤への感受性を高め得るのです。

　次にp53の機能が働く細胞はＤＮＡ損傷を受けた際にアポトーシスが誘導され、抗癌剤に高い感受性を示すようになります。すなわち、ｐ５３遺伝子自体が癌治療の標的となり得るのです。ｐ５３はthrombonspondin1の発現を誘導して血管申請を抑制することも分かってきました。ｐ53に変異が生じると血管新生が生じ、固形腫瘍の増殖が促進します。

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ユビキチン・プロテアソームシステム（ＵＰＳ）

　２００２年８月１５日号　No.343

　　　　　　　　　｛参考文献｝　医薬ジャーナル　臨時増刊号　2002.5

　人間の体内では毎日蛋白質が作られていますが、新生蛋白質の３０％が不良品だそうです。[フォールディング（折り畳み）されない]

　それらの不良品が体内にとどまっていると何らかの疾患を引き起こす可能性があり、そのため体内には異常蛋白を敏速に発見して破壊してしまう品質管理システムが存在しています。

　それがユビキチン・プロテアソームシステム（ＵＰＳ）です。

　ユビキチンとは蛋白質分解シグナルを付与する翻訳後修飾分子のことで分かり易くいえば、不良品に目印をつける役目を果たしています。異常蛋白質にユビキチンが結合し（ユビキチン化といいます）それをプロテアソームが分解します。

　ユビキチンが働きだすためにはいくつかの酵素が必要で、それらは活性化酵素(E1)、結合酵素(E2)、連結酵素（E3)あるいはリガーゼと呼ばれています。

　ユビキチンリガーゼ　→　Ｅ３〜システムのkey molecule
　ユビキチンシステムの重要性は選択的な基質識別能にあります。
　Ｅ３は基質を特異的に認識してユビキチンを付加する反応を触媒する酵素。

＜ＵＰＳシステムと病気の関係＞

１．パーキンソン病

　常染色体劣性遺伝性若年性パーキンソン症候群の原因遺伝子parkinがユビキチンリガーゼであることが明らかになっています。このことは、ユビキチン系が破綻すると神経変異疾患が発症することを直接的に示しています。

　parkinの機能喪失が黒質ニューロン死を誘導することは明瞭で、もしparkinが細胞死を誘導する因子のユビキチン化分解に関わっているとすれば、変異による機能喪失によって細胞死が誘導されるはずです。しかしパーキンソン病の場合、酸化ストレスが疾患の発症に深く関わっていることを考えると、parkinはむしろＣＨＩＰのように元々は品質管理リガーゼとして作用していると考えた方が妥当かも知れません。

　　ＣＨＩＰ：不良品の出現を的確に見分け、破壊する手段で、言い換えると細胞内で蛋白質の品質管理を担うユビキチンリガーゼ

　このようにパーキンソン病の場合にも、蛋白質の品質管理は、疾患の発症機構を探る上で非常に重要な鍵となることが予想されます。その他、異常蛋白質の溜まりが恒常的に観察されている多くの神経変性疾患でも"品質管理の破綻”という共通の現象が病気の発症に関係していると思われます。

　　　関連記事：パーキンソン病と小胞体ストレス細胞死

２．癌
ｐ５３遺伝子
ＤＮＡ修復

　ｐ５３は生存に必須な分子ではなく、ストレスを受けた非常時以外には不要で、通常は急速に代謝回転していて、生合成された後に速やかに分解されます。

　低分子質量のユビキチンubiquitinもストレスタンパク質であるとされています。

　ｐ５３をユビキチン化するE3として癌遺伝子産物Ｍｄｍ２（murine double minute2)が同定されました。Ｍｄｍ２はｐ５３と結合してｐ５３を代謝的に不安定にする因子；ｐ５３に特異的なE3（連結酵素）です。

　ｐ５３は転写因子でＭｄｍ２はその標的遺伝子の１つであることから、ｐ５３が蓄積するとＭｄｍ２を誘導するためｐ５３が自立的にフィードバック調節を受け、またＭｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化はリン酸化によって巧妙に制御されていることが明らかにされています。

　ｐ５３はＤＮＡの損傷をモニターする転写因子で、ＤＮＡが損傷された場合に細胞周期をＧ１期に停止させる因子（p21）やＤＮＡ修復に関与する因子(p53R2）を誘導するように働きます。一方、ｐ５３は細胞をアポトーシスに誘導します。極度のＤＮＡ損傷が起きると、細胞はＤＮＡの修復をあきらめて自殺装置を稼働させるのです。

　不思議なことは、ｐ５３は核内でポリユビキチン化されますが、細胞質に核外輸送されてから26Sプロテアソームで分解されます。このようにＭｄｍ２が積極的にｐ５３を壊している限りは、細胞はアポトーシスから免れていることになり、逆に考えればＭｄｍ２は細胞の生存を維持する方向に働くことになります。

　細胞がＤＮＡ損傷を伴うなんらかのストレスを受けたとき、癌抑制遺伝子産物ｐ５３の細胞内含量が増加します。この増加したｐ５３が転写促進因子として働き、標的遺伝子を活性化し、細胞周期を停止させたり、細胞をアポトーシスに導くものと考えられています。

　このＤＮＡ損傷に伴うｐ５３の細胞内含量の増加はｐ５３のユビキチン・プロテアソームシステムによる分解が抑えられるためと考えられます。この経路のｐ５３のユビキチン化を担うユビキチンリガーゼは癌遺伝子産物Ｍｄｍ２で、ＤＮＡ損傷に呼応したｐ５３のリン酸化によりｐ５３はＭｄｍ２によるユビキチン化を免れ安定化します。また、各種因子によるＭｄｍ２の活性制御がこの細胞内含量の維持に重要な役割を果たし、細胞の癌化、アポトーシスを制御しています。

２００２年８月１５日号　No.343

<<医学・薬学用語辞典>>　（け）　　　

　　　結核と免疫はこちらです。

ｃ−Ｃｂｌの機能と発癌

　シグナル伝達仲介因子

　現在知られている癌遺伝子の多くは、本来、正常細胞で細胞の増殖、分化因子やその受容体、シグナル伝達物質を産生する遺伝子で、細胞が癌に至る過程として増殖機構の異常が密接に関与しています。

　最近、細胞内の情報伝達のさまざまなステップで蛋白質の分解が重要な役割を果たしていることが明らかになってきました。その中で最も広範で中心的役割を果たしているのが、ユビキチンを介するエネルギー依存性の蛋白質分解システムで、実際に細胞での増殖因子受容体のダウンレギュレーション機構の１つとして、活性化された受容体のポリユビキチン化という現象が以前から知られていました。

　ｃ−Ｃｂｌは細胞内情報伝達での仲介因子としての機能に加えて、抑制因子として働くことが示されていましたが、そのメカニズムに蛋白質分解系が関与することが明らかになってきました。

　活性化された増殖因子受容体を選択的に分解に導くユビキチンリガーゼ(E3)としてｃ−Ｃｂｌが働くことが見出され、これが抑制因子としてのメカニズムとなっています。これは同時に、不明であった活性型受容体の選択的ユビキチン化およびユビキチン化によるダウンレギュレーションのメカニズムを解明する契機となり、受容体のチロシンリン酸化とユビキチン・プロテアソームシステムを結ぶ架け橋としてのｃ−Ｃｂｌの働きが注目されるようになってきています、さらにこのｃ−ＣｂｌのE3としての機能の破綻が、自然発生性の変異体である70Z−Ｃｂｌによる細胞の癌化メカニズムに関与していると考えられます。

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　癌や神経疾患などの様々な疾患の原因として、ユビキチン・プロテアソームシステムの関与が指摘されるようになってきており、ｃ−Ｃｂｌのチロシンキナーゼに対するE3としての機能の発見はその抑制因子としての機能、および細胞の癌化のメカニズム関与していることも分かってきました。

　恒常的に活性化されたチロシンキナーゼが癌遺伝子として働くことは良く知られており、増殖因子などの刺激により活性化されたチロシンキナーゼも正常な細胞ではそれをＯＦＦにするための機構が必須です。このシグナルオフの機構の破綻は、細胞の無秩序な増殖から癌化に至る１つの要因にとなります。

　受容体チロシンキナーゼのリガンド依存性のポリユビキチン化、分解によるダウンレギュレーションがｃ−ＣｂｌのE3としての機能によるのなら、ｃ−ＣｂｌのE3としての機能の損失が癌化に至る１つの要因であることは十分に考えられます。

　ｃ−Ｃｂｌが同じく原癌遺伝子である非受容体型チロシンキナーゼＳｒｃに対してもE3として働くことが報告されていますが、Ｃ−Ｃｂｌは本来シグナル仲介因子としての機能に加え細胞内チロシンキナーゼの広範な抑制因子としての機能を併せ持ちます。

　その全容解明にはまだ多くの謎が残っていますが、今後更なる解析が進み、様々な細胞での癌性疾患の原因解明、および治療応用へと結びついていくことが期待されます。

　　　　｛参考文献｝　医薬ジャーナル　臨時増刊号　2002.5

ＴＧＦ−βシグナル伝達系と発癌

ＴＧＦ−β：transforming growth factor-β

　ＴＧＦ−βは強い細胞増殖抑制作用を示す生理活性物質です。大腸癌や膵臓癌など様々な癌で、ＴＧＦ−βのレセプターやその細胞内シグナル伝達物質（Smad）の異常が報告されＴＧＦ−βシグナル伝達分子の癌抑制遺伝子としての働きが注目を浴びています。

　また、ＴＧＦ−βのシグナル伝達は、ユビキチン・プロテアソームシステムによって厳密に制御されていることが明らかにされつつあります。最近、ある種の癌ではSmadに変異があることによってSmad自身が分解されやすく不安定になり、この結果、ＴＧＦ−βに不応性になることが報告されています。

　ＴＧＦ−βシグナル伝達経路でのユビキチン代謝系の破綻と発癌の関係が注目されています。


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ＴＧＦ−βスーパーファミリー
アクチビン、ＢＭＰ；骨形成因子

　ペプチド因子　その作用は多岐にわたり、細胞の増殖や分化、アポトーシスさらに発生や免疫系でも重要な働きを担っています。

Smad

　細胞内ではSmadと呼ばれる一群の蛋白質群が重要な役割を担っています。
　
　抑制型Smadはリガンドによりその発現が誘導されるシグナル伝達を抑制することから、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの因子は自己のシグナルの抑制因子を誘導することでその作用が過剰にならないようにサーモスタット機構を持っていることが示唆されています。

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　ＴＧＦ−βは強い細胞増殖抑制作用を持ち、いわゆる細胞増殖のブレーキの役割を果たしていると考えられています。このブレーキが壊れると細胞は異常に増殖することになりますので、ＴＧＦ−βのシグナル伝達の異常は発癌に結びつくと考えられます。実際に、遺伝性大腸癌や白血病でＴＧＦ−βの２型レセプターの異常が、大腸癌や膵臓癌を含む種々の癌でSmadの異常が報告されています。

　　　　　　出典：医薬ジャーナル　臨時増刊号　2002.5

ＶＨＬ病
フォン・ヒッペル・リンドウ病
von Hippel-Linday:VHL

ｐＶＨＬ

医薬ジャーナル　２００２．５　臨時増刊号

　ＶＨＬ病は腎細胞癌、褐色細胞腫、網膜の血管腫、中枢神経系の血管芽腫など、種々の良性・悪性腫瘍により特徴づけられる常染色体優性遺伝性疾患です。

　ＶＨＬ病は変異ＶＨＬ遺伝子を１つ持つことにより生ずる疾患で、もう一方の正常なＶＨＬ遺伝子座の変異、欠失などで、正常な遺伝子産物ｐＶＨＬが発現されなくなることにより腫瘍が発生します。また、ＶＨＬは８０％以上の散発性の腎淡明細胞癌や小脳の血管芽腫でも欠損または発現抑制が報告されている癌抑制遺伝子です。

　遺伝子産物ｐＶＨＬがユビキチンリガーゼの基質認識サブユニットであることが示されたことから、ｐＶＨＬリガーゼによりユビキチン修飾されプロテアソームで分解されるべき分子が分解されなくなることが、ＶＨＬ発癌の第１ステップとなると考えられました。

　ｐＶＨＬはelonginB/C,Cullin-2,Rbx1と複合体を形成し、その複合体がVBC-Cul2で、ユビキチンリガーゼ活性を持っていて、ｐＶＨＬはその基質認識サブユニットとして機能していることが示されています。

　ユビキチンシステムが癌化に重要な働きをしている例は示されていましたが、ユビキチンシステムの分子の異常が発癌の引き金を引くことが確認されたのはｐＶＨＬが初めてです。

　ＶＨＬ病の特徴は症状の多様性があること、多彩なＶＨＬ遺伝子変異が報告されていることです。
ＶＨＬ病は種々の腫瘍のうちで褐色細胞腫の発生しないタイプ１，過食細胞腫の発生を伴うタイプ２に病型が分類されています。

　タイプ２では変異ｐＶＨＬが作られるミスセンス変異がほとんどであるのに対し、タイプ１で認められる変異はミスセンス変異も認められるものの、ｐＶＨＬがつくられないナンセンス変異が多いことが示されています。

　タイプ１変異で認められるナンセンス変異や、構造を保持できないミスセンス変異では、機能的なｐＶＨＬが存在しないことによって、VBC-Cul2リガーゼの活性が完全に消失すると考えられています。これに対しタイプ１で認められるミスセンス変異では、ある程度VBC-Cul2リガーゼのユビキチン活性が残存するために褐色細胞腫の発症をみると考えられます。

　散発性褐色細胞腫ではＶＨＬ欠損が認められない事実は、ｐＶＨＬの完全な機能喪失が生じた場合には褐色細胞腫が発症しない可能性を指示すると言えます。また、タイプ２変異には褐色細胞腫と、腎細胞癌の両者の発症をみるもの、褐色細胞腫のみの発生をみるものが存在することから、腎細胞癌と褐色細胞腫の発症にはVBC-Cul2リガーゼの残存活性と密接な関連があると考えられます。


　ｐＶＨＬが、酵素応答性以外の複数の機能を制御している可能性を示唆する事実も報告されています。ＶＨＬ欠損細胞株を低血清培地で培養すると細胞周期がＧ１／Ｓ期で停止しないことから、ｐＶＨＬは細胞周期制御に直接関与するゲートキーパー機能を果たしていることが示唆されています。

　また、ｐＶＨＬを欠損している細胞は正常にフィブロネクチンのマトリックスを形成できないことも報告されています。フィブロネクチンのマトリックスの欠損は、多くの悪性細胞の特徴の１つであることから、ｐＶＨＬ欠損による癌化の一因となって可能性があります。これらの詳細なメカニズムはまだ不明ですが、フィブロネクチンや何らかの細胞周期制御因子がVBC-Cul2リガーゼの基質であることも示唆されています。

パーキンソン病

　パーキンソン病は高齢者に多い神経変性疾患で、６５歳以上の１％以上が罹患すると言われています。

　振戦（手足のふるえ）、無動（運動の緩慢化）、固縮（筋肉が固くなる）、姿勢反射障害（転倒しやすくなる）といった運動障害が十数年にわたって進行し、末期には寝たきりになるという経過をたどります。病理学的には中脳黒質のドパミン神経の選択的変性脱落が特徴です。

　ほとんどのパーキンソン病は孤発性（非遺伝性）ですが、一部（５％）に遺伝子の場合があります。常染色体劣性遺伝性若年性パーキンソン病(AR-JP）は４０歳以下で発症するパーキンソン病様症状を主体とする疾患で、神経病理学的にも、黒質・青斑核の色素含有細胞の選択的変性が特徴です。しかし、孤発性パーキンソン病の特徴とされるレヴィ小体は通例観測されません。

　最近、AR-JP機能がユビキチンリガーゼであることが判明しました。

パーキンソン病と小胞体ストレス細胞死
AR-JP
parkin


　常染色体劣性遺伝性若年性パーキンソン病(AR-JP）の病院遺伝子parkinは、ユビキチン化のターゲットとなる基質蛋白質を認識するユビキチンリガーゼです。

　parkinの基質として膜蛋白質のPael受容体が同定されています。Peal受容体はフォールディング（折りたたみ）が難しい蛋白質で、小胞体での折り畳みに失敗したPael受容体は小胞体関連分解によって分解されます。

　parkinが欠損するとPael受容体は小胞体に蓄積し、小胞体ストレスによる細胞死を引き起こします。

　一方、Peal受容体は中枢神経で、オリゴデンドロサイトと黒質ドパミンニューロンに発現し、ほかのニューロンには発現が乏しいため、Pael受容体の異常蓄積がAR-JPの選択的黒質変性の主因と考えられます。

　　　　出典：医薬ジャーナル　２００２．５　臨時増刊号

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ＵＰＤＲＳ
Unified parkinson's disease rating scale

　パーキンソン病の病態を把握する為に１９８７年に導入され海外で広く使用されている評価尺度

　次の４つのパートに分かれ全４２項目を０〜４の５段階で評価し、数値化することで重症度の程度を示すことが可能になっています。

　パート１：精神機能、行動、気分の評価、パート２：日常生活動作の評価、パート３：運動能力検査の評価、パート４：治療の合併症（ジスキネジア、日内変動等）の評価から構成されています。

　従来のヤールの重症度分類に比べはるかに細かく評価することができます。

　出典：日本病院薬剤師会雑誌　2005.1

＜医学トピックス＞ 2006.12.15 No.443

パーキンソン病治療薬とギャンブルの関係

　一部の人たちは、たとえ自分自身や家族が経済的窮地に追い込まれるとわかっていてもギャンブル（賭博）を止めることが出来ません。

　なぜ、ギャンブルを止めることが出来ないのでしょう？。その理由が思わぬところから解明できそうです。

　ニューヨークのレナード・ドッド博士らは、病的にギャンブルにのめり込んでいたパーキンソン病患者11例に関する研究を発表しました。

　それによりますと、11例中7例は、ドパミンアゴニスト維持量に達して１〜３ヶ月以内、あるいは服用量の増量後に初めてギャンブル依存症（病的賭博）になっています。

　残る4例は、ドパミンアゴニスト治療開始から
１２〜30ヶ月たって初めてギャンブル依存症を発症しました。この４例では薬を中止すると数ヶ月でこの奇妙な症状は治まりました。

　レナード博士は「病的なギャンブルとパーキンソン病治療薬（ドパミンアゴニスト）との関連は明らかである」と指摘しました。
　これらのうち４例では、過食、過度の飲酒、浪費、性欲過多といった傾向も見られましたが、薬の中止により、ギャンブル依存症とともにこれらも治まったとのことです。

　しかし、今のところ、なぜ、ドパミンアゴニストがギャンブル依存症を増大させるのかの詳細は不明で、同博士は、その原因が辺縁系に局在するドパミンＤ3受容体の不均一刺激にあるのではないかと推測しています。

｛参考文献｝メディカル・トリビューン（日付　不明）

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◎　ペルマックス錠、メネシット錠、ビ・シフロール錠、ドパストン注（パーキンソン病治療剤）

　使用上の注意〜Ｌ-dopa及びドパミン受容体作動薬を内腹中のパーキンソン病患者で、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的に、ギャンブルを繰り返す状態）が報告されている。

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ギャンブル依存症候群

　2010年５月１日号　No.50

　正式な病名は病的賭博（pathological gambling）といい、日本での患者数は１００万人とも２００万人とも言われてきました。

　２００９年度は厚生労働省の研究班により、海外の診療基準等に照らし合わせた初の全国規模の実態調査が実施され、実際には、さらに多くの患者が存在すると予測されています。

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　長期間ギャンブルを続けると、脳内に機能的変化が起き、神経伝達物質の中で“快楽分子”ともいえるドパミンが過剰に分泌されるようになります。

　ドパミンは報酬系にも作用して、やがて超短期の報酬系にしか働かなくなります。パーキンソン病の患者が、ドパミン作動薬を服用すると、忽然として病的賭博の症状が現れるという事例が国内外で報告されています。

　ある報告では、平均年齢は３９歳で、圧倒的に男性が多く、ギャンブル開始年齢は平均２０歳、借金開始は２８歳。ギャンブルの種類では全体の約８割強（女性ではほぼ全員）が、パチンコ、スロットを行っていました。

　ギャンブルに注ぎ込んだ平均額は１３００万円
最高は１億１０００万円という患者もいました

　「病的賭博では、自然治癒はなく治療しなければ進行し、不治の病ですが回復は可能」と断言することが治療の出発点になります。

　うつ病やアルコール依存・乱用の合併も多く、気分障害があれば薬物を用いますが、病的賭博だけの場合は、薬物治療だけでは不十分で、自助グループ参加が求められています。

　治療の要となるのが自助グループで、代表的なものに「ＧＡ（gamblers anonymous)の会」があります。元々は1957年にアメリカででき、日本にも1989年にできています。参加は無料で、献金でまかなわれ、政治や宗教とは無縁です。

　＜病的賭博のチェックポイント（一例）＞

１．負けたとき、取り返そうとして別の日にギャンブルをする。
２．負けたときでも勝っていると嘘をついたことがある。
３．ギャンブルのために何か問題が生じたことがある。
４．自分がしようと思った以上にギャンブルに、はまったことがある。
５．ギャンブルのために人から非難されたことがある。
６．自分のギャンブル癖やその結果について悪いと感じたことがある。
７．ギャンブルをやめようと思っても不可能だと感じることがある。
８．ギャンブルの証拠になるものを、家族から隠したことがある。
９．ギャンブルに使う金に関して家族と口論になったことがある。
１０．借りた金をギャンブルに使い返せなくなったことがある。
１１．ギャンブルのために仕事をさぼったことがある。
１２．ギャンブルのために金を工面したことがある。
　　　　　　
  　　＊５項目以上で病的賭博

　治療のカギとなるのが家族で、治療開始後に 家族のすべきことは、１）借金の肩代わりはしない。２）収入の管理は本人以外がする。３）現金は小遣いとして１日３〜５００円しか渡さない。４）退社時等行動をこまめに報告させる。
　等があげられています。

　　{参考文献｝メディカル朝日　2010.4

　　　医薬用語解説   マイクロドーズ試験（ＭＤ試験：microdose study）はこちらです。
　

<<医学・薬学用語解説>>

レジメン

出典：薬事　２００１．３

　癌化学療法では、抗癌剤、輸液、併用薬などは時系列的な治療計画に基づいて実施されており、この治療計画は、「レジメン」と呼ばれています。なお、抗癌剤の場合、抗腫瘍効果の増強・副作用の軽減などの理由から抗癌剤を複数併用する場合が多く、抗癌剤の組み合わせや与薬間隔が異なるごとにレジメンがあります。

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