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　　　癌化学療法の現状と副作用対策

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ＤＬＦ：Dose Limited Factor：用量規制因子

ＭＴＤとＤＬＴ

MTD:maximum tolerance dose：最大耐用量

DLT:dose limiting toxicty：容量制限毒性

　抗悪性腫瘍剤にはdose-respones relationshipがあるとされ、使用可能な最大量で最大効果が期待されます。

　そのため、第I相臨床試験でヒトが耐用可能な最大耐用量（ＭＴＤ）を決定し、多くの場合その１段階下の使用量を第II相臨床試験の推奨量とします。

　最大耐用量は副作用の頻度と種類、程度により決定しますが、通常は容量設定試験の増量段階でグレード３以上の容量制限毒性（ＤＬＴ）がある一定数以上出現する用量を最大耐用量とします。

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　癌は予後不良の疾患であり、しかも一部の癌種を除いては化学療法の力量はいまだ十分満足できるものではありません。一方で癌は年間死亡者が２０万人を越えるなど社会的にも重大な疾患となっていることから、より優れた抗癌剤の速やかな臨床使用が望まれています。これらの背景から抗癌剤の承認審査は他の医薬品と異なり、いわゆる臨床第�U相試験までのデ−タで行なわれ、検証レベルの試験は市販　後に行なわれる状況となっています。このため、抗　癌剤の使用を考慮する場合（特に新医薬品）は、次の事項に配慮する必要があります。

１）有効性の評価は、腫瘍の縮小効果によりなされたものであり、化学療法による延命効果は確認されていないことが多い。

２）有効性の評価は単独で行なわれていることが多いが、一方医療の場では、他の抗癌剤等との併用がほとんどである。それら併用療法の有効性や安全性の評価は市販後の調査を待って得られるものである。

［抗癌剤の適応］

　造血器腫瘍や小児癌では化学療法による治療成績がよく、完治例も少なくありません。しかし、固形癌の場合は、抗癌剤の腫瘍縮小効果から評価した奏効率は、癌種によって異なりますが、単剤ではおおむね２０〜３０％です。また術後の補助化学療法は有効であるとする評価が確認されていない場合がほとんどです。

　癌に対する治療は、化学療法のほか、外科的なもの、放射線によるものなどがあります。これらの中で固形癌については外科的な治療が適応である場合その治療成績の現状から、奏効率の低い化学療法を選択することは倫理的にも問題が残ります。

　抗癌剤の適応を考える場合には、化学療法の特色や限界、副作用の状況や程度、患者のＱＯＬなどを十分に勘案し、慎重な決定がなされる必要があります。

白金製剤

シスプラチン：ＣＤＤＰ

出典：日本薬剤師会雑誌１９９８．１

　日本での癌の治癒率は約５０％前後といわれていますが、その治癒は一般的には外科療法や放射線療法など局所療法によりもたらされる場合が多く、特に、固形癌の治療法を癌の治癒という観点から評価すれば、全身療法である化学療法が単独で治癒に貢献する割合は、極めて少ないのが現状です。その意味では化学療法は未だに不十分な治療法であり、研究段階の治療法とも位置づけられます。

　しかし癌治療の現状として、外科療法は全ての臓器癌の手術が可能となり、治療法的には既に完成の域に達していると考えられ、放射線療法も感受性のある臓器癌の治療成績がほぼプラトーに達していると推察できます。

　従って、これらの治療法により今後の癌治癒率の大幅な向上は期待しがたいため、癌の治癒率が現状の５０％から次第に増加し、癌制圧に達するには全身療法である化学療法への期待は大です。

　シスプラチン（ＣＤＤＰ）は進行性固形癌化学療法の治療成績に大きな改善をもたらし、睾丸腫瘍を含む胚細胞腫瘍では進行症例が９０％の確立で治癒が期待できるようになり、その他多くの固形癌の化学療法もシスプラチンを中心に展開しています。このようにシスプラチンは固形癌の癌化学療法においては不可欠な存在となっています。

　＜シスプラチンの発見は偶然性から？！＞

　大腸菌に対する電流の影響を調べる実験中、白金電極をを通じて流した交流が培地中の大腸菌の分裂を停止し、糸状に変化させることを認めました。これは電極の一部から溶解した白金が殺細胞的に作用したためと考えられ、これが白金化合物の抗腫瘍性が発見される端緒となりました。

　シスプラチンは細胞外のＣｌイオン濃度が高い環境下では中性の形で存在しますが、Ｃｌイオン濃度の低い細胞内ではＣｌ基が代謝され、Ｈ２Ｏ＋基、またはＯＨ基へと変化することが明らかになっています。

　このため、Ｈ２Ｏ＋基を有するＣＤＤＰは、（＋）に荷電されて、ＤＮＡ塩基（主としてグアニン、アデニン）との共有結合の結果、ＤＮＡ複製、または細胞分裂の制御に関与するクロマチン部位にintrastrand adductまたはintrastrand crosslinkが形成され、ＤＮＡ合成阻害を呈するとされています。

　これがＣＤＤＰの作用機序と考えられ、ＣＤＤＰが細胞内で代謝を受けて抗腫瘍活性を示すことを意味します。ＣＤＤＰの代謝が細胞外で起きると細胞外で荷電した形となり、細胞外で二量体、三量体の複合体を形成し、臓器毒性を惹起するといわれています。

　＜臨床で案外忘れられている原則＞

　ＣＤＤＰは生食内では２４時間以上安定ですが、Ｃｌイオンを含まない溶液内では１時間に１０％の割合で代謝されます。ＣＤＤＰ使用時にはＣｌイオン濃度の高い溶液が必要であり、ＣＤＤＰを１６０ｍＥｑ/Ｌ以上の溶液内に入れるべきです。

　ＣＤＤＰは静脈内で速やかに血漿蛋白と結合し、その比率は与薬２時間以内に９０％に達します。さらに、速やかに組織に移行して組織蛋白やＤＮＡとも結合します。

　高張食塩水や利尿剤はＣＤＤＰの代謝に直接的な影響はありませんが、体液の濃縮により薬剤の分布に影響がある可能性があります。１日尿中排泄は１６〜３５％といわれています。

癌細胞を兵糧責め

血管新生抑制療法

　　　　　　　　　　　　　　出典：ファルマシア　1998.2　

　血管内皮細胞の増殖は、月経や傷が治る過程以外では通常起こらず、その場合でも１〜２週間で消失します。しかし癌細胞は、自ら血管新生を誘導し、栄養物や増殖因子等の供給を受けて発育します。

　そのため、血管新生を抑制し、癌細胞への血液供給を遮断する兵糧責め療法が考案されています。

抗生物質フマギリンは抗ファージ活性、抗アメーバ活性を有することが知られていた化合物でしたが、最近、血管新生阻害活性が偶然見いだされ新しい抗癌剤として期待されています。

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<<医学用語辞典>>

吉田肉腫

　病理学者の吉田富三が１９４３年に作った日本で最初のラットの腹水腫瘍（肉腫）。
腫瘍細胞が腹腔液中で個々に遊離した状態で増殖することが特徴。
極めて移植性の高い腫瘍で簡単な手術で移植でき、任意のときに腫瘍腹水を採取して容易に細胞を検することが出来るので、悪性腫瘍の各方面の研究に広く用いられています。
特に癌の化学療法の研究では利用価値があります。

Sarcoma　180

　１９１４年、Ｃ系マウスに発見された自然発生の多形細胞肉腫で、原発部は腋窩部
可移植性の結節性の結節型腫瘍ですが、１９５２年に腹水腫瘍に転換され、広く使用されるようになりました。移植に用いる動物は雑婚のマウスでよく、移植率は９０〜１００％、宿主動物の寿命は１４〜２８日

Ehrlich腹水癌

　マウスの腹水腫瘍で、宿主マウスの系統に関係なく高率に移植が成功し、腹水型の実験腫瘍として最もよく普及しています。

　上皮性の正確はほとんど見られず、腹腔液内で細胞は１個１個遊離した状態で増殖します。組織内浸潤は軽度で宿主の生存日数にはかなりに幅が認められます。

添付文書の用語と解説　１９９５　（薬事時報社）　　　

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ＥＰＲ効果

EPR：enhanced permeability and retention

１９８６年に提唱された腫瘍の脈管系の特性

一般的に腫瘍では、新生血管が盛んに増殖されますが、それに見合う回収系の増殖はありません。また、血管透過性の顕著な亢進も見出されています。これにより、正常血管からは漏出しにくい高分子化合物も腫瘍血管からは漏出しやすく、またいったん漏出すると癌局所に滞留しやすくなっています。この特性を利用すれば、高分子抗癌剤を癌局所へ送達させるpossive targetingが可能になります。

癌　休眠療法

　　　　出典：治療　2001.8　　金沢大学　癌研究所腫瘍外科　高橋　豊

　癌の休眠療法とは、癌の治療戦略を感染症のように細菌（癌）を完全消滅を目指すのではなく、糖尿病、高血圧症、喘息などの治癒不可能な慢性疾患の治療戦略に変更することです。

　これらの慢性疾患では、現状維持や悪化を起こらせることが治療戦略とされています。その理由は、現状維持が可能であり、また現状維持によって長期間生存が得られるためです。

もし癌治療でも、そういうことが可能であれば、このような戦略が受け入れられるものと思われます。

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　２０世紀はが遺伝子の病気であることが解明された世紀でした。人体の正常細胞は精子と卵子が受精した後、何回も分裂を繰り返し６０兆個に達した時期に一部の細胞を除き増殖が止まります。すなわち“眠っている”状態になります。この増殖を調節しているのがシグナル伝達系、アポトーシス、テロメアなどです。

　結局癌とは、数回の遺伝子異常により、こういった機構に破綻を来たし、再び増殖を開始した、いわば“目を覚ました”状態と言えます。さらに血管新生能や浸潤能を獲得し、より悪性度が高くなって致死的な転移を伴って行き、“暴れている”いるのです。

　これが癌の本質なら、本質的な治療とは、“目を覚まして暴れている”細胞を殺すことではなく、“眠らせ”たり、“大人しい細胞に戻す”ことであるはずです。実際、最近数多くの薬が開発され臨床応用されようとしているシグナル伝達系阻害剤や血管新生阻害剤は、そう言った作用を持ち、縮小よりも長期間の増殖抑制が主目的とされています。

　実際、こういった薬剤では、縮小だけではなくtime to progression(TTP)が評価項目として用いられ、重要視されるようになってきました。

　また、縮小を目指す治療をしても、結局は縮小よりも「休眠期間」が延命期間に大きく影響していることが判明してきています。そして今注目されているのが低用量頻回与薬法です。つまり、与薬スケジュールを変更するだけで、血管新生抑制効果、免疫能賦活、悪疫質改善効果などが得られることが数多く報告されています。　　　　

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ゲルソン療法

　ドイツ人医師マックス・ゲルソンによって始められ、欧米に普及している癌の食事療法。
基本的にベジタリアン食で低脂肪、無塩、大量（１日３Ｌ）の野菜ジュースを摂るというもの。

　医学的な有効性は確認されていませんが。ＱＯＬの改善、延命、手術後の再発防止、移転防止などの効果があるとの報告があります。　　　　　　　　　　

　出典：治療2003.11　　

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外来化学療法

Low-dose FP療法〜食道癌では、本療法が第一選択となります。

　5Fu（フルオロウラシル）とＣＤＤＰ（シスプラチン）をいずれも低用量で併用する療法。

　5Fu（160mg/m2）を２４時間持続静注（day　1〜28/35日間）、ＣＤＤＰ(6mg/m2）は３０分点滴静注（day 1,4,8,11,15,18,22,15/35日間）。

※　対象疾患〜進行及び再発食道癌、胃癌（保険適応あり）、膵臓癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌、大腸癌

＜ポイント＞
・外来治療では、治療開始に先立ち中心静脈リザーバーの留置が望ましい。5Fuの持続点滴に際し、末梢血管からの持続静注の場合、静脈炎が高頻度に出現するため中心静脈の確保が必要。

・5Fuは、携帯型ディスポーザブルポンプに充填して持続注入を行います。ＣＤＤＰは生食１００ｍｌに溶解し、３０〜６０分で点滴します。点滴中は、ＣＤＤＰの活性を低下させないため、5Fuの注入を休止します。

・悪心、嘔吐の発現率は約２割ですが、発現した場合には次回までに、経口５ＨＴ3受容体拮抗剤を前与薬します。また、血液毒性の発現率は１割以下ですが、（特に長期間継続時に）白血球減少、血小板減少などを引き起こす症例があるため、その際にはまずＣＤＤＰの減量（約２０％）を行い、次に5Fuの減量（約２０％）を行います。

・口内炎は長期継続時に認められ、状況によっては経口摂取不良などのため患者の状況に強く影響を与える恐れがあります。口腔内清掃やエレースアイスボールなどの対策を早めに行うことが必要です。

＜その他の消化器癌の外来化学療法＞

　胃癌に対しては、ＴＳ１，大腸癌の対してはＴＳ１または経口ＬＶ（ロイコボリン）＋ＵＦＴ療法がなどが簡便でなおかつ有用です。

　膵臓癌には塩酸ゲムシタビン（ジェムザール注）が第一選択となります。

　肝臓癌、胆管癌、胆嚢癌については、Low-dose FP療法や塩酸ゲムシタビンなどが試みられています。

　　　　出典：臨床と薬物治療　2004.3　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

＜医学辞典＞

ハイパーサーミア
温熱療法

　ハイパーサーミアとは、腫瘍を細胞が障害される温度にまで加温し、致死効果を得る治療法です。温度が高いほど、また組織のｐＨが低いほど、細胞周期がＳ期（ＤＮＡ合成期）にあるほど温熱効果は高くなります。放射線治療、温熱で作用が増感される抗癌剤併用でその効果は増強されます。

　日本語では、温熱療法、加温療法と訳され、腫瘍を必要な時間加熱します。実際は、浸潤性の腫瘍では周辺の健常組織も含めて加温することになるので、直ちに組織壊死を来たすような高温にすることは出来ません。そこで、腫瘍と健常組織の熱に対する感受性の違いを利用したり、放射線治療や化学療法を併用しながら、41〜４４℃と比較的低温で治療を行い、安全に腫瘍の制御が行われてきました。

　近年、実質臓器や肺などで、電磁波を使って蛋白熱凝固による急激な組織壊死を来たすような高温で腫瘍焼灼が行われるようになりましたが、これらを含めて高温度療法ということもあります。

　加温範囲によって、全身加温、領域加温、局部加温と分類され、また加温法によって、マイクロ波加温、ＲＦ波誘電加温、ＲＦ波誘導加温、超音波加温、腔内温水灌流、血液加温臓器灌流などがあります。

　サイズが大きく、血流の少ない腫瘍は加温されやすく、また嫌気的解糖を行うことで組織内ｐＨは低くなるので温熱感受性が高くなります。

　放射線治療は、細胞周期がＳ期にある細胞、および酸素分圧の低い細胞では感受性が低いのですが、ハイパーサーミアは細胞周期がＳ期にある細胞、および血流が少なく酸素分圧の低い細胞で感受性が高いことから、両者の併用による相補的効果が得られます。


　最近、加温によって細胞内に産生される、ヒートショックプロテイン（HSP)が免疫機構に関与していることが分かってきました。生体は、加温により免疫能が高まり、ナチュラルキラー細胞の活性も高めます。さらにHSPが抗原提示を増強することも発見されました。
加えて、免疫的寛容えお得てきた癌細胞熱障害を受けることで抗原提示度が高まれば、生体内の免疫機構は癌細胞を異物として認識しやすくなり、温熱により障害された癌細胞に対してこれまで以上に攻撃を行うことが可能になります。

　温熱療法によってもたらされるHSPは、癌療法の新たな可能性を示すものとして期待されています。
　

＜温熱増感作作用を持つ抗癌剤＞

　４３℃で得られるのと同等の抗腫瘍効果は、シスプラチンを併用することで４１．５℃で得られることが分かっています。

・アルキル化剤：シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、塩酸ニムスチン
・白金製剤：シスプラチン
・抗生物質：ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、アクチノマイシインＤ
・代謝拮抗剤：5-Fu、塩酸ゲムシタビン
・アルカロイド：パクリタクセル、ドセタキセル

　　出典：医薬品ジャーナル2007.9

ＭＡＨＡ
Microangiopathc hemolytic anemia

微小病変性溶血性貧血

　出典：医薬ジャーナル　1999.2

　ＨＵＳ（溶血性尿毒素症候群）、ＴＴＰ（血栓性血小板減少性紫斑病）に類似した病態が、抗癌剤使用後に発症することが知られています。

　薬剤によるＭＡＨＡの大部分はマイトマイシンＣで発症しますが、ドキソルビシン、５Ｆｕ、タモキシフェン、シスプラチン、カルボプラチンでも少数ながら報告例があります。

　また骨髄移植、臓器移植の際に免疫抑制剤として使用されるシクロスポリンＡやタムロリムスもＭＡＨＡをきたす代表的な薬剤です。

　薬剤による直接的な内皮障害や内皮細胞からのプロスタサイクリンの生成低下が原因として考えられています。

　抗癌剤によるＭＡＨＡはＨＵＳの臨床像を示すことが多く、ＴＴＰは比較的少ないとされています。

　症状は破砕赤血球の出現を伴う血管内溶血、血小板減少症、腎機能障害です
抗癌剤の使用後１〜２ヶ月後にすることが多く見られます。

　治療は、原因薬剤の中止と血漿交換や抗血小板剤で行います。

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出典：医薬ジャーナル　2003.6

　細血管障害性溶血性貧血は細血管内に微小血栓が形成され、赤血球粉砕が起こる病態です。

　ＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）、ＴＴＰ（血栓性血小板減少性紫斑病）、ＨＵＳ（溶血性尿毒素症候群）などがこれに該当します。

　最近、血漿von Willebrand因子(vWF）を特異的に切断する酵素(ADAMTS 13）が発見され、これによりＴＴＰとＨＵＳの病態はことなることが示されました。

　ＴＴＰ/ＨＵＳでは、ＤＩＣと異なり、治療開始直後の血小板輸血は禁忌です。

　ＴＴＰ：成人に多く神経症状が強い。心、脳をはじめとする全身臓器の細小動脈多発する血栓が認められ、血栓の形成にはｖＷＦが深く関与している。

　ＨＵＳ：主として小児に多く腎不全が強い。糸球体と腎の細小血管の病変が主体。
ｖＷＦは関与していない。

　ＤＩＣ、ＴＴＰ、ＨＵＳでは、様々な原因により凝固亢進状態が惹起され、広範な微小血管内血栓形成のため、臓器の循環障害を来たし、極めて類似した臨床症状を呈します。近年、ＴＴＰでのｖＷＦ−ＣＰase活性の低下とこれに対するＩｇＧ型インヒビターが成因として重要であることが明らかにされました。

　ＨＵＳ発症ではＯ１５７の臨床的意義が解明され、これらの病態での相違が次第に明らかになってきています。

腫瘍融解症候群
腫瘍溶解症候群
TLS:Tumor Lysis Syndorome

癌化学療法による腎毒性

　白血球、リンパ腫などの血液癌や進行が急速な腫瘍に化学療法を行ったとき、腫瘍細胞が大量に壊死し、細胞成分による尿酸性腎症や電解質異常などが引き起こされます。

　化学療法に伴い、腫瘍組織が崩壊することによって、尿酸性腎症、キサンチン腎症、急性腎石灰化を来すことを総称して腫瘍融解症候群といい、高カリウム血症、高リン血症、低カルシウム血症を来します。

　尿酸性腎症は急性リンパ性白血病をはじめ、抗癌剤に感受性の強い腫瘍で発生頻度が高く、血清尿酸値が20mg/dL以上になると急性腎不全は必発です。その予防のために、化学療法開始後、アロプリノールを用いることが必要です。更に必要に応じて輸液や利尿剤を使用します。

　腫瘍融解により生じた物質の除去には連日の血液透析を必要とすることもあります。

　　出典：月刊薬事　2002.9等

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腫瘍崩壊症侯群について

２０１２年３月１日号 No.562

　腫瘍崩壊症侯群（tumor lysis syndrome；TLS）は、腫瘍細胞が自然に、又は化学療法や放射線照射によって崩壊することで生じます。
しばしば生命を脅かす深刻な臨床経過をたどる症侯群で、増殖速度が速く、抗がん剤治療の効果が高い腫瘍において発現リスクが高いことが知られています。

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　壊死した腫瘍細胞の崩壊によって、細胞内に多いカリウムや細胞内酵素は循環血中に放出されます。カリウム、リン酸などの電解質の急激なリリースは高カリウム血症、高リン酸血症を引き起こし、それに伴う低カルシウム血症によって致死的な不整脈をきたす恐れがあります。

　一方、腫瘍細胞の崩壊により放出される大量の核酸は、代謝されて尿酸となり、高尿酸血症をきたします。急激な血清尿酸値の上昇は腎尿細管において尿酸結石の生成を招き、腎機能障害が出現する可能性があります。また、過剰なリン酸が血中のカルシウムと反応して生成するリン酸カルシウムも尿細管に沈着すると考えられ、やはり腎機能低下を惹起する危険性があります。

　乳酸アシドーシスもTLSに伴って発現することがあり、その出現と程度はTLSの重症度に相関するとされています。乳酸アシドーシスが起こる機序は明らかにされていませんが、大量の腫瘍細胞がアポトーシスを起こす時に、一過性の乳酸産生が亢進する可能性が示唆されています。 　一般にTLSは抗がん剤治療後12〜72時間以内に発症することが多いとされ、大量の腫瘍崩壊が起これば直ちに上記のリスクにさらされることになります。抗がん剤に感受性の高い造血器腫瘍では特に発現リスクが大きいことが分かっています。

　報告頻度の高い医薬品は、レナリドミド、フルダラビン、サリドマイドといった、元来TLSの発現リスクが大きい白血病や悪性リンパ腫に用いられる薬剤だけではなく、グリベック錠、ニロチニブなど近年次々と臨床応用がなされている分子標的薬剤での報告頻度が増えています。