CADASILcerebral autosomal dominant arteiopaty with subcortical infarcts and leukoencephalopathy


　CADASILは、一般に２０〜４０歳で前兆を伴った片頭痛を認めるようになり、３０〜５０歳代で一過性脳虚血発作や脳梗塞を発症し、徐々に仮性球麻痺や痴呆を呈する常染色体性優性遺伝子の疾患です。

　病理学的には大脳皮質下の多発性脳梗塞と白質のびまん性病変を生じ、脳血管に特徴的変化を認めます。

　最近、第１９染色体１９ｐ１３のNotch３遺伝子にミスセンス変異が認められました。一方、片頭痛の中で、前兆として片頭痛を伴う家族性の片頭痛（FHM：familial hemiplegic migraine)でも遺伝子の研究が進み、同様に第１９染色体１９ｐ１３に存在するCANA１A遺伝子にミスセンスを認めました。

　家族性片麻痺性片頭痛(FHM)は、臨床的にCADASILより早期に発症し、脳卒中発作、痴呆やうつ状態などを呈することもありません。発作間歇期に神経症状は認めず、ＭＲＩ上皮質下白質の小梗塞や白質のびまん性病変は見られません。

　CADASILと片頭痛が同一患者や同一家系内に生じる事を説明できるような、共通の制御因子などが存在する可能性があるのかもしれません。

　　　　　　　出典：日本内科学雑誌　１９９９．１２．１０

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薬物乱用頭痛

２００８年４月１５日号 No.473


　薬物（鎮痛剤等）の乱用により、もとの頭痛がひどくなり、こじれたものを薬物乱用頭痛といいます。

　片頭痛と緊張型頭痛が混在し、区別が困難となり、さらに複雑な頭痛へと変化します。

　　　　　　　　｛参考文献｝ＯＨＰニュース2008.3

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　鎮痛薬（ＮＳＡＩＤs）の飲みすぎによる副作用では、肝機能、腎機能障害がよく挙げられますが、実際には少なく、胃の不調を訴える人が多いようです。また、片頭痛の患者はもともと低血圧の患者に多いのですが、長期間鎮痛薬を飲み続けると、高血圧に移行しやすいことが判明してきました。鎮痛薬の成分が、血小板中の血管拡張物質であるプロスタグランジンの分泌を慢性的に押さえ込み、血管の伸縮性が徐々に悪くなり、動脈硬化が促進されるためです。

　そして鎮痛薬の飲みすぎによる最大の問題点は時々片頭痛が起きていたのが毎日のように起こる変容性頭痛となることです。同様に、時々緊張型頭痛が起きていたのが慢性緊張型頭痛となり、頭痛が更にひどくこじれていきます。

　薬物乱用頭痛は頭痛患者だけで起こり、その発現機序は、頭痛患者は疼痛に対する域値が正常より下がっており、乱用によりさらに下がってしまうためではないかと考えらてれます。中でも、薬物乱用頭痛は、片頭痛患者に多く、群発頭痛患者にはほとんど起こりません。

＜薬物乱用頭痛のAppebdix診断基準＞2006年

A.頭痛は1ヶ月に１５日以上存在する。
B.1種以上の急性期・対照的治療薬を3ヶ月を超えて定期的に乱用している。
　１．３ヶ月を超えて、定期的に１ヶ月に１０日以上エルゴタミン、トリプタン、オピオイドのいずれかの組み合わせで、合計月に15日の頻度で３ヶ月を超えて使用している。
　２．単一成分の鎮痛薬、あるいは単一では乱用に該当しないが、エルゴタミン、トリプタン、オピオイドのいずれかの組み合わせで、合計月に15日の頻度　で３ヶ月を超えて使用している。
ｃ．頭痛は薬物乱用により発現したか、著明に悪化している。

＜薬物乱用頭痛の特徴と治療法＞　日本頭痛学会編集「慢性頭痛の特徴と治療法」より

１．原因薬物の中止
２．薬物中止後に起こる頭痛への対応
３．予防薬の開始（下記参照）

　の３つが推奨されていますが、確立された治療法はありません。
　薬物乱用頭痛は、患者が急性期治療薬を乱用している間は予防薬にはほとんど反応しません。

　日頃からエルゴタミン製剤、鎮痛薬（ＮＳＡＩＤs）、トリプタン薬などの使用頻度が月１０日以上とならないように管理し、かつ患者教育をすることが必要です。

＜治療＞

　１．一般的な治療
　２．予防薬
　・変容性片頭痛：トリプタノール錠、デパケンR錠、アロフト錠
　　　　　　　　：ロメリジン、プルプラノロール〜当院未採用
　・慢性緊張型頭痛・新規発症持続性連日性頭痛
　　　　　　　　：筋弛緩剤〜テルネリン錠、ミオナール錠
　　　　　　　　：抗不安剤〜デパス錠、ベンゾジアゼピン系薬
　　　　　　　　：トリプタノール錠、パキシル錠、デプロメール錠

　まず上記のうち１剤のみで様子をみ、効果が無ければ、β遮断剤や抗てんかん剤、三環系抗うつ剤等に切り替えます。予防薬は効果が不十分なことも多いため、試しながら処方していきますが、基本的に１剤が主です。

　血圧の高い患者にはＣａ拮抗剤、β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、てんかん患者には抗てんかん剤、うつ傾向の患者には抗うつ剤を用いることもあります。

＜片頭痛Ｑ＆Ａ＞

Ｑ１．ワインやチーズで片頭痛を誘発すると言われていますが？

　チーズに関しては、外国人でのデータであり、日本人ではまずありえません。
　ワインに限らずアルコール類は、脳血管を拡張させるため、片頭痛を起こしやすくなります。

Ｑ２．片頭痛を繰り返していると、将来、脳梗塞になることは？

　片頭痛は脳梗塞発症のリスクを上昇させると思われています。片頭痛発作を繰り返すことにより脳血管の拡張・収縮を繰り返し、損傷が加わっていきます。

　前兆のある片頭痛は明らかに脳梗塞発症のリスクが高くなっています。

Ｑ３．ＡＣＥ阻害剤・ＡＲＢの予防効果は？

　レニベース錠、ロンゲス錠、ブロプレス錠は二重盲検法で有意に差があり、予防効果が確立されています。ブロプレス錠は、４ｍｇで効果があるとおもわれます。

Ｑ４．寝すぎると頭痛が起こる？

　寝すぎると脳血管が拡張して頭痛が起こると思われます。また、朝起きて頭痛がある場合は、かなり痛くなって目が覚めるため、ひどい片頭痛といえます。このような場合は、服薬のタイミングが遅く、トリプタン系薬剤も効きにくい場合があります。

　　　　　｛参考文献｝ＯＨＰニュース　2008.3

ＰＤＳ
oeriodic synchronous dischstge
周期性同期性放電

脳波所見、炭酸リチウムの副作用

ＰＳＤはクロイツフェルドヤコブ病（ＣＪＳ）に特徴的ですが、特異的ではありません。
ＰＳＤあるいは類似の周期性放電は無酸素性脳症、単純ヘルペス脳炎をはじめとする急性脳炎、脳血管性障害、薬物中毒、アルツハイマー病など数多くの疾患にも出現します。

大脳皮質の重篤な障害がＰＳＤの出現に不可欠な要素と考えられています。

＜ＰＳＤの生理学的機序＞

１．大脳皮質の傷害の結果、皮質下構造に対する皮質抑制が失われ、深部灰白質の神経細胞群に過剰同期が生じ、それが逆に視床下部皮質路を介して、残っている皮質神経細胞を刺激して放電を起こしＰＳＤが起こります。

２．皮質の神経細胞間に電気緊張性結合(electronic coupling)が起こり、その結果、神経細胞間の相互作用が生じてＰＳＤを形成します。

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ミオクローヌス


　舞踏病様運動よりも急速かつjerky（ピクピクした早い反射）で、規則性のない不随意運動。

　表面筋電位で記録すると、共動筋、拮抗筋に持続のきわめて短い筋放電が同時に出現している場合がしばしば観察されます。この責任病巣は大脳皮質から脊髄まで広範囲で、病因も様々です。

　最近、ミオクローヌスの発症機序の解明が進み種々の立場から分類が試みられています。

　ミオクローヌスはてんかん性と非てんかん性に大別され、てんかん性のものは脳波上のてんかん性発射に一致して出現するものをいいます。非てんかん性の多くは、自発的に存在しますが、光、音、触、筋伸展などの感覚刺激や随意運動の際に、誘発ないし、より増強される傾向があります。とくに随意運動に誘発される傾向の強いものは動作性ミオクローヌスといいます。

　治療には抗痙攣薬を中心とした薬物療法が行われます。

　　　出典：日薬医薬品情報　Vol.7 No.10(2003.10)

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Piracetam

ピラセタムとミオクローヌス

出典：JJSHP 2000.5

　ラセタム系の薬剤は、作用機序が不明ながら、２５年以上もの間、記憶障害に効果があるとして使用されてきた薬剤です。

　長期間の臨床経験から、副作用が少なく使いやすい薬の１つとして、ピラセタムがあり、やはり抗痴呆薬として長期間使用されていました。

　皮質性ミオクローヌス

　心停止など大脳の低酸素が急に起こり、その回復の後にこの低酸素による大脳皮質全体の脱抑制のために、全身にミオクローヌスが出現する病態をLance-Adams症候群と言います。

　このLance-Adams症候群の患者に、ミオクローヌスに対してではなく記憶力障害に対してピラセタムを使用したところ、ミオクローヌスが減弱しました。そしてピラセタムを減量するとミオクローヌスが悪化し増量すると改善するという経過を確かめ、再現性が確認されました。

　この報告をきっかけにピラセタムをミオクローヌスに使用するという試みがなされ、本剤が特に皮質性ミオクローヌスに有効であることが証明されました。

　ミオクローヌスとは、とても急激で不規則な動きが本人の意思と無関係に起こる不随意運動です。原因、発生機序は様々ですが、その中で大脳皮質の異常発火が原因で起こるものが、皮質性ミオクローヌスです。

　したがって、発生機序としてはてんかんと通ずるものがあり、皮質性ミオクローヌスとてんかんの一部は同一機序の疾患spectrumの中でとらえられています。非常に大まかに、簡単に言ってしまえば、「皮質性ミオクローヌスは、意識障害も全身痙攣も起こさない、ごく狭い範囲の大脳に起きた異常発火が原因となる、ごく一部の筋肉のphasc（相？：規則性のない不随意運動）な動き」ということになります。

　この病態を確かめるには、通常の脳波に加えて、jerk-locked averagin(JLA)法を用いて、異常な運動の前に脳波の棘波が出現していることを証明することが必要なこともあります。

　その発生機序から推定できるように抗てんかん剤がこの治療の中心となる。

　クロナゼパム、バルプロ酸、プリミドン、フェノバールなどが使用されるが、これに加えてピラセタムが登場したのです。

　ピラセタムの薬理作用

　ラセタム系の作用機序として考えられているものは、細胞のイオンチャンネルに作用してナトリウム、カルシウムの流入を促進し、カリウムの流出を抑制することにより、細胞の反応性を増加することです。しかし、これですべての現象は説明できず、抗痴呆薬としての機序は十分解明されていません。

　ピラセタムは従来の抗ミオクローヌス薬の作用機序とは違った機序で働いていると考えられました。その機序としては、1.過剰グルタミン酸による異常興奮の抑制、 2.異常カルシウムチャンネル機構の阻害、 3.セロトニン代謝回転の促進などです。

　尿素誘発ミオクローヌスモデルで、ピラセタムにより巨大SEPが小さくなり、ミオクローヌスの頻度も減少しました。また巨大SEPはあるが棘波のないモデルでも、ピラセタムが効果があったことにより、ピラセタムが大脳網様体などの皮質下の賦活系を抑制することにより効果を出している可能性も考えられました。

SEP：somatosensory evoked potential：体性感覚誘発電位

　動物実験でもその正確な作用機序は不明ですが、本剤が他の抗ミオクローヌス薬と違った機序で効果を示していて、他の薬との併用が有効であることが判明したのは重要です。

臨床効果

　ピラセタムは、様々の種類のミオクローヌスに効果があり、自覚的にも他覚的にもミオクローヌスは改善し、患者の日常生活に改善をもたらすことが判明しています。

　原疾患はLance-Adams症候群だけでなく、多系統変性症などの変性疾患でも、皮質性ミオクローヌスなら効果がありました。特に、反射性や動作性ミオクローヌスは効果があるとされています。

　さらにクロナゼパムやプリミドンとの併用により、その抗ミオクローヌス作用が増強し、重症の動作性ミオクローヌスにはピラセタムを含めた多剤併用が有用です。

　日本での、検討でもミオクローヌスの頻度・強度が有意に減少し、日常生活活動度も有意に改善した。この症状の改善に伴い、自発性の改善や憂鬱な気分の改善も見られたとの報告があります。

　電器生理学的検査では、giant SEPが本剤により小さくなる傾向はありましたが、有意な減少ではありませんでした。

　動作性ミオクローヌスだけではなく、安静時ミオクローヌスにも効果がありました。

　また、平均１年間、最長２年までの経過でも、すべての症例でミオクローヌスの抑制効果は使用期間中持続し、その間ほとんど重篤な副作用はありませんでした。

＜用法・用量等＞

　12g/dayより開始し、臨床症状、効果を見ながら３〜４日毎に3g/dayずつ増量する方法がとられています。そして十分な効果が得られたらその量を維持量として続けること。

　維持量は15〜21g/dayでしたが、個人差があるため、それぞれの患者で上記のような方法で最適維持量を決定する必要があります。

　軽い眠気、下痢などの副作用が認められましたが、重篤な副作用はありませんでした。

　注意点としては、あまり急に本剤を切らないことで、急に中止したときに痙攣が誘発されたことがあります。徐々に減量して行くことが勧められます。また、腎機能に異常があると薬剤の排泄が遅延するため、その用量に注意する必要があります。

イントロン
intron

同義語：介在配列　intervening sequence

エクソン
Exon
　　　　　　　　　　　　　　　２００２年６月１日号　No.338

　これまでの分子生物学や生化学の研究から、細菌などの原核生物と真核生物（ヒトを含めた動植物など）の遺伝子は、ＤＮＡという同じ化学物質ではあるけれど、色々な点で大きな違いのあることが分かってきました。

　大腸菌などの細菌ではゲノム上に遺伝子があたかもネックレスの真珠のように隙間無く並んでいるのに対して、哺乳類などの高等真核生物では遺伝子として働いているＤＮＡはゲノム全体の数％で、それらはゲノム上にまばらに乗っており、残りの大部分のＤＮＡはどんな働きをしているのか分かっていません。

　そして、原核生物の遺伝子では遺伝情報が端から端までひと続きになっているのに対して、真核生物では遺伝子の中に意味のない介在配列（イントロン）がいくつも割って入っている場合が多く見られます。

　イントロンによって分割された遺伝子の断片の１つ１つをエクソンと呼びます。遺伝子が発現するときには、イントロンもエクソンも全部ＲＮＡに写し取られて（転写）ｍＲＮＡ前駆体ができ、その後、スプライシング（下記）という反応によってイントロンが切り落とされ、エクソンだけがつながったｍＲＮＡができます。なぜ、こんな面倒なことが起きるのか、まだよく分かっていません。

　真核細胞やそのウイルスの遺伝子では、タンパク質のアミノ酸配列を支配している塩基配列が支配していない塩基配列の挿入によっていくつかの部分に分断されているものが多く、このような遺伝子を分断された遺伝子split geneと呼び，アミノ酸配列を支配しない挿入配列部分をイントロン、アミノ酸配列を支配し分断されている各配列部分をエクソンといいます。

　高等動物の遺伝子では、最終的に蛋白質に表現される領域(構造配列)の途中に、全くその機能と関係無い配列が挿入されており、その部分をイントロンと呼んでいます。ほとんどすべての遺伝子に存在することが知られています。

　その存在意義、由来などは明らかではありませんが、「イントロンは高等動物の遺伝子が進化していく過程で取り込んだ遺伝子の周囲の塩基配列である」との説があり、この考えはほぼ原則的に正しいことが示されています。

　1つの遺伝子内に存在するイントロンの数と存在部位は各遺伝子で決まっており，イントロンの塩基配列はイントロンによって異なります。

＊　エクソンとイントロン

　エクソンは、遺伝子による蛋白質の設計図、イントロンは途中で削られる部分。エクソンはゲノム全体の１．５％しかありません。

エクソン

Exon

　イントロンintronが挿入され分断されている、アミノ酸配列を支配している動物遺伝子の塩基配列部分。

染色体ＤＮＡのうち、ｍＲＮＡに転写され、何らかの機能発現に関与する遺伝子配列。

転写の際には、前駆体ＲＮＡからイントロン（上記）が除かれエクソン同士がつながったｍＲＮＡが合成されます。

この過程はＲＮＡスプライシング（下記）と呼ばれています。

スプライシング

Splicing

　イントロン（intron）とエクソン（exon）に分断された構造をもつ動物細胞の遺伝子では，まず，イントロンとエクソンが連続して転写され，　heterogenous nuclear RNA（hn RNA）が合成されます。次いで，hn RNAは細胞質へ移動する前にイントロン部分が切除され，エクソン部分が結合してメッセンジャーRNAとなります。

　イントロンが除去される過程をスプライシングと呼びます。スプライシングが起こるイントロンとエクソンの境目には，ほぼ共通した塩基配列がコンセンサス配列（consensus sequence）として見出され，RNAタンパク質複合体として存在するsmall nuclear RNA（snRNA）と相補的配列となっています。hnRNAのイントロン‐エクソンの境目の配列にsnRNAが結合したものがスプライシング酵素splicing enzymeによって識別され，切断と再結合によりスプライシングが行われます。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　｛参考文献｝臨床と薬物治療　2001.7等
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　南山堂医学大事典等

オルタナティブ・スプライシング
選択的スプライシング。

ｍＲＮＡのイントロンが存在する場合、異なったスプライス部位を選択してスプライシング反応を行うことにより、同一のｍＲＮＡから最終的に異なった構造を持つ成熟ｍＲＮＡを産生することがある現象

レリーバー

対症・救急薬＜-------＞コントローラー（予防・維持薬）