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アスピリンジレンマ

１９８９年１月１５日号 No.36

＜アスピリンジレンマの解決策＞

アスピリンの少量使用

　血小板のシクロオキシゲナーゼはアスピリンに対して敏感で、しかもその阻害は不可逆的
であるのに、血管壁のシクロオキシゲナーゼはアスピリンに対して比較的鈍感で、その
阻害も早期に回復することから、アスピリンを少量与薬して血小板のアラキドン酸代謝
経路のみを阻害しようとするものです。

＜追加記事＞

　アスピリンは血小板のＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）を抑えると同時に血管壁のＣＯＸも抑えます。しかし、血小板のＣＯＸのほうが血管細胞のＣＯＸよりもアセチル化されやすく、逆に考えれば、非常に薄い濃度のアスピリンを使うと選択的に血小板のほうだけ抑えられます。　　

　アスピリンを１日３０ｍｇを毎日飲み続けるとＴＸＡ２の産生がほとんどゼロになってしまいます。ＰＧＩ２の産生は全く影響がありません。

　アスピリンの抗血栓作用は、主としてアラキドン酸に働くシクロオキシゲナーゼを抑制し、強力な血小板凝集物質であり、血管収縮物質であるＴＸＴ2（トロンボキサン）の産生を阻害することに基づくと考えられています。しかし、血管内皮細胞でアラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ(COX）によって血小板活性化抑制物質であり、血管拡張作用を持つＰＧＩ2に代謝されるため、一方でアスピリンは抗血小板作用を発揮するＰＧＩ2の産生を抑制することになります。

　ところが、アスピリンにより血小板のＣＯＸは非可逆的に阻害されますが、血管壁のＣＯＸは短時間（２４時間）以内に再生されること、アスピリンに対するＣＯＸの感受性は血管壁よりも血小板の方が強いので、はるかに低用量（３０〜３００ｍｇ程度）によって、ＰＧＩ2の抑制は比較的軽度ですが、ＴＸＡ2の抑制は十分に行えることが判明しています。

<追加記事>

出典：Catelka Lawson F.et al:Arthritis Rheum,43(a),S298(2000)

　１８例の健常者にアスピリン８１ｍｇとイブプロフェン400mg、アセトアミノフェン1000mgあるいはロフェコキシブ２５ｍｇ併用したところ、イブプロフェンの前投与はアスピリンに不可逆的抗血小板作用に拮抗を示し、一方、アセトアミノフェンとロフェコキシブは拮抗しませんでした。

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アスピリンレジスタンス　

　　出典：医薬ジャーナル　2002.6

　アスピリンレジスタンスと呼ばれる新しい病態生理が注目されています。
患者によってはアスピリンの抗血小板作用が機能せず、心筋梗塞や心臓血管死、脳卒中などのリスクが増大します。

　安定冠疾患（stable coronary disease）患者の５〜１０％にアスピリン抵抗性が観察され、特に高齢者や女性、また非喫煙者にその傾向が見られるとの報告もあります。

　アスピリンレジスタンスのハイリスク患者には、効果的なトロンボキサン阻害薬の追加が必要とされていますが、こうした場合の有効な薬剤としては現在、米国では硫酸クロピドグレルが挙げられています。

　２００１年８月１日号　NO.319に掲載

シリーズ：アスピリン（２）

　アスピリンは、一般的な意味では安全性が最も確立されたＮＳＡＩＤsであると言えます。有効性や安全性のうたい文句の高い、新しい薬剤が良い結果をもたらすとは限らない一方、古くから有る薬剤が必ずしも安全性が高いという保証もないことは注意すべきです。そして、意外なことに、その薬理作用は、未だにその全容が分かっていないようなのです。

　アスピリンの添付文書には
（１）鎮痛作用
　中枢神経の抑制及び痛みの発生部である末梢部位における鎮痛効果によるが，詳細な作用機序は不明である。内臓痛に対しては効果が薄く体表面の痛みによく作用する。
（２）解熱作用
　間脳視床下部の温熱中枢に働き，末梢血管の流血量を増加させて熱放散を大にすることに基づいている。
（３）抗炎症作用
　炎症の過程で蛋白分解酵素Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｎを抑制することによるものであろうと考えられている。
（４）その他の作用
　利胆作用として肝臓に働いて胆汁の分泌を促進し，抗痛風作用として尿酸の尿中排泄を増大，尿細管における尿酸再吸収を抑制する。　　　　　　　　　　　と記載されています。

　アスピリンの薬理作用は、プロスタグランジンの生合成抑制と理解して間違いないものと思います。
　アスピリンはアラキドン酸カスケードに働き、プロスタグランジンやトロンボキサンの合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害します。炎症に重要な役割を果たすプロスタグランジンの生成を抑えることから、解熱消炎鎮痛薬として広く使われていたのですが、つい最近になって血小板凝集抑制作用の適応が認可されました。

　これもアラキドン酸カスケードに関連したもので、血小板凝集作用を持つトロンボキサンA2の合成阻害作用によって、血栓ができるのを予防します。

　ところで、アスピリンはその優れた薬理作用の一方で、副作用として胃腸管出血を引き起こすことが知られています。最近、この副作用を克服しうるものとしてスーパーアスピリンなる言葉が、登場してきました。そして、スーパーアスピリンには２種類あり、１つがＣＯＸ−２阻害剤、そしてもう１つがＧｐ�Uｂ/�Va阻害剤です。さらに、ＮＯ放出性非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＯ−ＮＳＡＩＤs）という一群の薬物が注目されています。

アスピリンパラドックス

出典：臨床と薬物治療　2001.5


　アスピリンは3000mg以上の大量を服用すると腎からの尿酸の排泄を促進しますが、2000mg以下では単では尿酸排泄を低下させるほか、最近の研究では、抗凝固療法に用いられる100mg程度の少量でも尿酸排泄を抑制することが示唆されています。

スーパーアスピリン１：ＣＯＸ２阻害剤〜慢性関節リウマチ治療剤　　　　　　こちらの記事も参照してください。
スーパーアスピリン２：抗血小板薬〜Ｇｐ�Uｂ/�Va

２００１年８月１５日号　No.320

　　２つのスーパーアスピリン

　シリーズ：アスピリン（３）

（１）Ｇｐ�Uｂ/�Va阻害剤

　血小板の凝集が起こる最終経路では、接着分子フィブリノーゲンが血小板同士を結び付けます。このときフィブリノーゲンが結合する、血小板膜に存在する受容体の一つがＧｐ�Uｂ/�Vaです。

　アテローム血栓症は破綻した粥腫斑への血小板の粘着、それに続く血小板凝集と放出反応が起こり、更に血小板を主成分とする血栓が形成され、動脈内腔を閉塞させることによって虚血状態を発症する病態です。脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症の原因とされています。アスピリンはアテローム血栓症の予防のために臨床で使用されてきましたが、やはりＰＧ産生抑制による問題をかかえています。

　Ｇｐ�Uｂ/�Va阻害剤は、シクロオキシゲナーゼの働きによるＰＧ産生に影響を与えないことや、あらゆるアゴニストによる血小板凝集の最終経路を阻害することから究極の抗血小板薬であると考えられて、一部で「スーパーアスピリンと呼ばれています」

　1995年、Ｇｐ�Uｂ/�Va阻害作用を有するマウス、ヒトキメラモノクロナール抗体が、肺リスク患者でのＰＴＣＡ（経皮経管的冠動脈形成術）施行後の合併症防止を適応症として、また1998年5月には非ペプチド性のこのクラスの治療薬としてはじめて、不安定狭心症、非Ｑ波心筋梗塞に対する血液凝固の適応で、ＦＤＡに承認されました。

（２）ＣＯＸ−２阻害剤　

　ＮＳＡＩＤｓの長期使用による副作用の胃痛に悩まされていた患者は、ＣＯＸ−２阻害剤に変更したら、胃の痛みは起こることなく「すべてが全く変わったよう。」と語ったそうです。どんな作用をするかと言うことではなくて、どんな作用をしないかという理由からＣＯＸ−２阻害剤を「super aspirin:極上のアスピリン」と喧伝する人たちも現れました。

　ＣＯＸ−２阻害剤のことを、勝った（スーパー）アスピリンと呼ぶのはある意味では正確ではないかもしれません。というのは、今まで使用してきたアスピリン製剤以上に強力な作用を有するわけではないからです。（ＣＯＸ−２阻害剤の鎮痛作用については特に強力ではなく、アスピリンとほぼ同程度であるというデータが発表されています。）しかし、鎮痛作用が同等であっても安全性に優れているという点で間違い無くＣＯＸ−２阻害剤は勝っています。

　ふたつのスーパーアスピリンに混乱してしまいそうですが、共通して、それぞれの目的で臨床応用されるときにアスピリンと同等の薬理作用を示しながらも、アスピリンによるような副作用やアスピリンジレンマが現れにくい、いわば「理想的治療薬」を意味する表現に思えます。ＣＯＸ−２阻害剤に対しては期待も大きく、次々と臨床報告がなされています。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　次号に続く。

　　　　　　　　　　｛参考文献｝府薬雑誌　１９９９．３    　　　こちらの記事も参照してください。

〜〜〜〜〜〜〜２００５．５追加記事〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜〜

ＣＯＸ２阻害剤　ベクストラ　市場撤退


１．長期使用で、心血管系への安全性に関する十分なデータが示されていないだけでなく、冠動脈バイパス手術を受けた患者への短期間投与トライアで、心血管系イベントの副作用リスクが高まるという結果が得られており、長期に使用する場合にも同様のリスクが高まると推測されます。

２．長期、短期に関わらず、本剤により、死亡例を含む重篤で生命にか関わるような予期できない皮膚反応が、サルファ剤アレルギーの有無に関係無く生じたという複数の報告がある。

３．他のＮＳＡＩＤｓと比較して本剤の利点が見出されない。

ＮＯ放出性アスピリン

２００１年９月１日号　No.321に掲載　　関連項目：ＮＯの発見

シリーズ：アスピリン（４）

　アスピリンはその優れた薬理作用の一方で、副作用として胃腸管出血を引き起こすことが知られています。最近、この副作用を克服しうるものとしてＮＯ放出性非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＯ−ＮＳＡＩＤs）という一群の薬物が注目されています。

　この薬物は、従来のＮＳＡＩＤsの有する解熱鎮痛、消炎作用を保持しつつも、胃腸に対する障害性が極めて少ないという性質を持ちます。

　その中のＮＣＸ-4016は、マクロファージからのＴＮＦ-α産生上昇を引き金とする胃粘膜細胞のアポトーシスシグナルを、遮断することによって（＊）、胃粘膜保護作用を発揮することが分かっています。さらにＮＣＸ-4016は、プロスタグランジンの生合成阻害とは別に、マクロファージからのIL-1βの放出を抑制することが見いだされています。

　IL-1βは主に活性化Ｔ細胞、マクロファージより産生されるモノカインで、炎症反応に伴う急性期蛋白質の産生を誘導し、免疫反応での様々な役割を果たしています。

＊　capase ファミリーの酵素活性を阻害することによる。

◎　ＮＯはかつて、炎症反応、細胞障害に関わる物質として知られてきましたが、低濃度で抗炎症作用、高濃度では、細胞障害作用を持つ事が分かっています。（ＮＯの発見　参照）

｛参考文献｝：ファルマシア　2001.5

プロスタノイド

　プロスタノイドは、シクロオキシゲナーゼ（COX)経路により産生されるプロスタグランジン（PG)とトロンボキサン（TX)の総称です。

プロスタグランジン（ＰＧ）

ＰＧ　E〜エタノールで抽出されるタイプ（ＥはエタノールのＥ）
　　　F〜リン酸緩衝液で　　　〃　　　（Ｆはスウェーデン語でリン酸をfosfatと記載するため）

　現在ＰＧにはその化学構造中にある５員環（あるいは６員環）の化学構造の違いからＡからＪ迄命名されていますが、最初に見つかったのはＥとＦです。

　ＰＧＥ１やＰＧＥ２の様に番号が振られていますが、この番号はその化合物の二重結合の数を表しています。

　プロスタノイドとはＰＧ類縁体のことで、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、ロイコトリエン（ＬＴ）類などがあります。

＜プロスタノイドと薬剤＞

ＣＯＸ阻害剤：アスピリンを代表とするＮＳＡＩＤsは抗炎症・解熱・鎮痛剤として繁用されています。
またアスピリンはＴＸＡ２合成阻害に基づく血栓症治療にも用いられています。

ＴＸＡ２合成阻害剤：オザグレル（ドメナン錠など）は気管支喘息や脳血栓症などに用いられています。

ＬＴ合成阻害剤：アラキドン酸から5-HPETEの生合成をつかさどる５リポキシゲナーゼの阻害薬。気管支喘息の治療に用いられます。

　　　　出典：薬局　1999.5等
　

ＣＯＸ
シクロオキシゲナーゼ

　　　出典：薬局　３　１９９４　　

　膜リン脂質からアラキドン酸が出てきますと、あとは細胞の種類によってそれぞれ特定の酵素系が用意されており、さまざまなアラキドン酸代謝物へと変換されます。これらのアラキドン酸代謝物は細胞の外へ出て、その近くで作用を発揮したのち壊されます。　

　どういう種類のＰＧがつくられるかは、各細胞種によってきちんと決まっています。

　アラキドン酸の代謝物１００近くあります。その一つ一つはアラキドン酸の構造がほんの少しづつ変化してできています。それぞれが全部異なった作用、しかも強力な作用を持っているのが特徴です。

　カスケ−ドを大きく分けると、１．シクロオキシゲナ−ゼ（ＣＯＸ）という酸素添加酵素によって、一連のＰＧやトロンボキサン（ＴＸ）が生成される代謝系、２．リポキシゲナ−ゼという酸素添加酵素によってロイコトリエン（ＬＴ）やリポキシン、その他ＨＰＥＴＥやＨＥＴＥといった色々な過酸化脂質が生成される代謝系の２つの経路に分けられます。

　アラキドン酸が膜から切り出されてＰＧへ変換されるわけですが、アラキドン酸にＣＯＸが働くと、酸素２分子が導入されます。　

　ＮＳＡＩＤはこのＣＯＸを不活性化して、生体内における全ＰＧ産生を阻害することによって薬効を発揮します。　

　子宮と卵巣でＥ型ＰＧ、Ｆ型ＰＧが大量に作られて、子宮を収縮して、それが痛みとなって現われます。ですから生理痛などではＮＳＡＩＤを飲むと良く効きます。　


ＣＯＸ−１：いろんな組織や細胞に始めから構成的に存在しているcostitutive-type 　　　　　　　　　　　
ＣＯＸ−２：普段は発現されていないが、炎症が起こるとその発現が誘導されているinducible-type

　炎症巣でＣＯＸ−２を誘導して炎症性のＰＧを産生する細胞：モノサイト、血管内皮細胞、滑膜線維芽細胞など

　もし炎症巣だけに存在するＣＯＸ−２の活性だけを抑制し、ＣＯＸ−１の活性には全く影響を及ぼさない薬物が見つかれば、副作用のない理想的な抗炎症薬になるはずです。


＜プロスタグランジン：ＰＧと発熱＞

　ＰＧは正常な体温の調節には関与していません。
炎症に伴う発熱は熱産生の亢進状態でも熱放散の抑制状態でもありません。

　グラム陰性菌のエンドトキシンやインタ−ロイキン−１などの内因性発熱物質の作用によって体温調節中枢でＰＧが産生され、セットポイントが上昇した状態であるとされています。

＊　ＰＧが発熱に関与する根拠〜ＰＧＥがどの動物実験でも発熱を起こします。

１．ＰＧを前部視床下部へ微量注入すると発熱が起こる。

２．発熱時に視床下部でＰＧＥが増加し、その消長は体温変化と平行する。

３．アスピリンなどの解熱薬はＰＧ生合成を阻害する。


・ＰＧそれ自身には血管透過性亢進作用や発痛作用はほとんどありません。ブラジキニンやヒスタミンなど他のメディエ−タの作用を増強しているにすぎません。発熱に関しても内因性発熱物質の作用を増強しているのかもしれません。このような常に脇役を演じていることが炎症におけるＰＧの役割の特徴です。

＊　ブラジキニンによる疼痛は、ＮＳＡＩＤによって抑制されます。

　ＰＧそれ自身は発痛作用をほとんど持ちません。しかしブラジキニンの発痛作用を著しく増強します。ブラジキニニンはホスホリパ−ゼＡ2 の活性化を介してアラキドン酸を遊離し、ＰＧの生成を起こすと考えられます。生成されたＰＧが痛覚受容体を感作し、ブラジキニン発痛作用を増強します。

　ブラジキニンが最も強い発痛物質であることが知られています。またブラジキニンによる疼痛はＰＧＨ合成酵素阻害薬であるアスピリンやインドメタシンによって抑制されます。一方、ＰＧそれ自身は発痛作用はほとんど持っていません。

　ブラジキニンの発痛を増強する強さ　　ＰＧＩ２＞ＰＧＨ２＞ＰＧＥ２＝ＴＸＡ２

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ブラジキニン

　　出典：ファルマシア　2002.5

　ブラジキニンは、前駆体蛋白質のキニノーゲンをカリクレインが限定分解することで生じる生理活性物質で、９個のアミノ酸からなるペプチドです。

　良く知られているブラジキニンの作用に「痛み」に関わるものがあります。これには直接作用として知覚神経終末への痛みの刺激、そして間接作用として痛覚感受性の亢進が知られています。これは炎症を起こして腫れあがっている部位に触ったとき普段よりも痛みを強く感じる状態です。この現象は、古くから関心を持たれてきていましたが、分子レベルでの解明には至っていませんでした。

　カプサイシンの受容体の１つであるＶＲ１;vanilloid reseptor subtype1は、非選択的に陽イオンを透過するチャンネルで、カプサイシンだけでなく、熱刺激によって活性化されます。

　このＶＲ１が痛みの主役で、ブラジキニンはまさにその主役を引き立てる重要な脇役であることが最近分かってきました。

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Ｄ型ＰＧ

　中枢神経、特に視床下部や脳下垂体などで多量に作られています。
　Ｄ型ＰＧに特異的な受容体も発見されています。


　＜ＰＧＤ２が睡眠を誘発する。＞

　普通の睡眠薬は、徐波睡眠をあげることはできますが、逆説睡眠をあげることはできません。ＰＧＤ２は、この両方の睡眠をともにあげることができ、これは自然の睡眠とそっくりなパタ−ンです。


＊ＴＸＡ２とＰＧＩ２

　ＴＸＡ２（トロンボキサンＡ２）：血管を収縮して血小板を凝固つまり血栓をつくり血流を止める作用が極めて強い。

　半減期３０秒。ＴＸＡ２は血管が破れて止血する必要が生じた場合には、きわめて重要な役割を果たします。

　ＰＧＩ２（プロスタサイクリン）：血小板を安定化させて、血管を弛緩します。

　血管系ではＴＸＡ２とＰＧＩ２が陰と陽のバランス

　　　　　　　　　　　　ＰＧＩ２：血小板凝集阻止
　　　　　　　　　　／　　　　　　血管平滑筋弛緩
　アラキドン酸−−−　　　　　　　半減期５分
　　　　　　　　　　＼　
　　　　　　　　　　　　ＴＸＡ２：血小板凝集
　　　　　　　　　　　　　　　　　血管平滑筋収縮
　　　　　　　　　　　　　　　　　半減期３０秒

＜ロイコトリエン＞

　白血球が刺激を受けると、細胞膜からアラキドン酸が遊離され、酵素によってロイコトリエン（ＬＴ）ができてきます。　


　ＬＴＣ４，Ｄ４，Ｅ４　　　　喘息を引き起こす物質かつては　ＳＲＳ(slow reacting substance of anaphylaxis）と呼ばれていました。


　　　気管支収縮、血管透過性亢進

　ＬＴＢ４〜白血球を強く遊走させる力

白血球走化性因子

　炎症〔性〕反応には白血球の局所への浸潤が必要で、白血球を炎症局所へ導く因子を白血球走化性因子と総称します。白血球走化性因子としては，従来より補体成分のC5a，ロイコトリエンB４（LTB４），血小板活性化因子platelet‐activating factor（PAF），formyl‐Met‐Leu‐Pheなどが知られています。近年，さらにIL‐8などのポリペプチド性の白血球走化性因子が数多く報告され、chemotactic cytokine（chemokine）と総称されるようになりました。

　ＬＴ〜心筋梗塞のメディエ−ター

　　　　５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤−＞喘息、アレルギ−炎症の治療剤

　疼痛は皮膚が粘膜の組織下にある痛覚受容器が化学物質・熱や圧などによって刺激を受けて生じます。

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