1998年4月1日号242

　拡張型心筋症（ＤＣＭ;dilated cardiomyopathy)は心臓の機能不全を伴う心筋の疾患であり、心不全をきたす代表的疾患の一つです。原因として、特発性家族性／遺伝性、ウイルス性／免疫性、アルコール性／中毒性の可能性が考えられていますが、本体は不明です。
臨床的には、うっ血性心不全が初発であることが多く、ＱＯＬが低下し、重症心室不整脈、血栓塞栓症、突然死を合併するため、ＤＣＭの診断と治療は重要です。

｛参考文献｝日本薬剤師会雑誌１９９８３

　ＤＣＭは５年生存率は５９％と極めて予後不良な疾患で、死因の多くは難治性心不全ですが、近年β遮断剤による治療が予後を改善し、その有効性が確立されてきました。
従来、心不全ではβ遮断剤は禁忌とされていたため当初論議をかもしましたが、その後、多くの施設で、心不全重症度の改善と心機能の改善が確認されています。

　β遮断剤による死亡率の低下の理由は明らかでないものの、その理由として、重症心室不整脈が原因と考えられる突然死の減少率よりも、心不全死の減少率が高いことから、β遮断剤が有する抗不整脈作用以上に、β遮断剤が心不全の進行を妨げ、心不全の進行を遅らせている可能性が重要視されています。
また、β遮断剤が心不全に効果を有する理由も明らかでありませんが、

１、交感神経系の抑制によるカテコールアミンの心筋毒性に対する心筋保護作用
２、レニン・アンジオテンシン系の抑制による心筋保護作用
３、徐脈化による心内膜下心筋虚血の改善
４、心筋の拡張能の改善
５、細胞性免疫能の改善
が挙げられています。

＜β遮断剤療法の実際＞

　ごく少量より開始して、症状の悪化、収縮期血圧８０ｍｍＨｇ以下の著明な血圧の低下、４０／分以下の著明な徐脈などが出現しないことを確認しながらゆっくり増量することが大切です。日本では確立されたプロトコールはまだありません。
（現在、保健適応外です。1998年の記事です）

　心不全に対するβ遮断剤療法は、心不全を増悪させる可能性があることと、徐脈性不整脈を出現させる可能性があることから、循環器の専門知識が必要であるものの、ＤＣＭ患者のＱＯＬ，心機能および予後の改善を期待できる魅力的で有望な治療法です。

　β遮断剤の使用にあたってはtriple therapy（注１）により安定しているＮＹＨＡ心機能分類Ⅱ、Ⅲ度（注２）の心不全がβ遮断剤による治療の対象となります。

　β遮断剤は陰性変力作用および陰性変時作用を有するため収縮期圧９０ｍｍＨｇ以下の低血圧や徐脈、あるいは高度房室ブロックの患者には本療法を慎むべきです。

（注１）triple therapy～ＡＣＥ阻害剤、利尿剤,ジギタリス製剤

＊注２：ＮＹＨＡ～ニューヨーク心臓協会の心機能分類

クラスⅠ～心疾患ではあるが身体活動制限のない患者

・安静時には快適である。
・通常の身体活動で疲労、動悸、呼吸困難、狭心痛を来す。

・安静時には快適である。
・通常以下の身体活動で疲労、動悸、呼吸困難、狭心痛を来す。

クラスⅣ～心疾患のため身体活動を不快感なしにはできない患者

・安静時でも心失調あるいは狭心症症状がある。
・身体活動を行えば不快感は増大する。

　DCMは進行性の心室肥大と収縮不全を特徴とし、冠動脈疾患を除外することで診断されます。そのなかでも二次性のものとしては、アルコール性心筋症、アドリアマイシン心筋症、心筋炎後心筋症、産褥性心筋症、サルコイドーシスなどがあります。これらを除外すると多くは原因不明で、特発性DCMと診断されます。その原因を分類すると以下のようになります。

１）家族性、遺伝子要因、２）心筋炎などによる細胞障害、３）免疫異常　

Ｓtarling's law of the heart

　心臓の筋肉が収縮する際に発生する張力は、収縮に先立つ筋肉の長さと平衡関係にあります。つまり「筋の長さが長いほど収縮力が強い。」ということになります。これがスターリングの心臓の法則です。

　心室内のある時点で、心室から血液が前回よりも少なく排出されたなら心室の血液の貯留は多くなり、心室筋の長さが長くなり、次に起こる収縮は上記のスターリングの法則によって前回よりも強くなります。これりより心臓内の血液の貯留は減ります。

　心筋の壊死などの障害が起きた場合、スターリングの法則により収縮力は高まります。
この時、正常よりも少ない細胞で一定の血液を送り込むことになりますので心臓に負荷がかかるります。この負荷が長く続くと心容積の増大化が進み、これがある限界をすぎるとスターリングの法則が適応できなくなってきます。かえって収集力は減少し、心不全となります。

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毎回心拍出量は，弛緩期（拡張期）末期体積（容積）に正比例するという法則

　静脈圧を増加してやると心臓の弛緩期末期体積（骨格筋での初期長に対応）は増加し、ある限度までは毎回心拍出量（張力に対応）が増加します。

　Starlingはこの関係を「心筋の収縮エネルギー（仕事）は心筋線維の初期長に比例する」と表現しまいた。

　この法則は，それ以前にカエル心室で研究したFrankの名も冠して，フランク・スターリングの法則law of Frank‐Starlingとも呼ばれます。

慢性心不全の原因は蛋白質の構造異常

出典：治療　2001.8

　心不全は、種々の原因疾患に起因する心収縮、拡張障害を基盤とし、神経体液性因子の異常をも包括した症候群です。近年の分子生物学、細胞生物学のめざましい進歩に伴い、その発症機序の解明を目指した研究が精力的になされています。中でも、心筋細胞内Ｃａ調節蛋白の異常、特に心筋筋小胞体の機能異常と心不全発症との関連を示す報告が多くなされています。

　心不全時の細胞内Ｃａ　オーバーラップを説明する新しい機序が報告され、今後の慢性心不全治療に新たな展開が期待されています。

　従来より、心不全時に心筋の収縮、弛緩が障害される機序として、ＳＲ　Ｃａ２＋-ＡＴＰａｓｅの活性低下によるＳＲ　Ｃａ２＋取り込みが障害が示されてきました。しかし、ヒト心筋症ではＳＲ　Ｃａ２＋-ＡＴＰａｓｅの蛋白発現が必ずしも減少していないにも関わらず、細胞ＮａＣａ２＋トランジエントの異常～時間経過の延長（特に下降期）、拡張期Ｃａ２＋レベルの上昇～を認めることにより、最近では、Ｃａ２＋取り込み能だけでなくＣａ放出能の障害も心不全時の心筋収縮、拡張障害に関与することが分かってきました。

　ＲｙＲ（リアノジン受容体）には、その調節蛋白であるＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）が１（ＲｙＲ）対４（ＦＫＢＰ）のstoichiometryで結合していますが免疫抑制薬のＦＫ５０６やラパマイシンによりＦＫＢＰがＲｙＲから解離すると、ＲｙＲのチャンネル不安定化を生じることが知られています。

　不全心筋では、ｃＡＭＰ依存性蛋白キナーゼ（ＰＫＡ）によるＲｙＲの過リン酸化により心筋ＦＫＢＰ（ＦＫＢＰ12.6）の約６０％以上は、ＲｙＲから解離しており、その結果ＲｙＲのＣａ２＋に対する感受性が亢進していることが証明されています。

　ＦＫＢＰ－ＲｙＲの機能的連繋は心収縮、弛緩能に深く関与し、その異常は、心不全時の収縮、拡張不全を引き起こすと考えられます。

　心不全ではＲｙＲとその修飾蛋白であるＦＫＢＰ12.6の連関障害を来しており、その結果、拡張期に異常なＣａ２＋の“Leak：漏れ”が生じており、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅの活性の低下と相まって細胞内Ｃａ２＋overloadを来たし、収縮、弛緩障害、催不整脈性を引き起こすと考えられます。

　その他、ＲｙＲにはＦＫＢＰ12.6以外にも多くの蛋白（キナーゼ、フォスファターゼ、アダプター、アンカー蛋白など）が強固に結合していますが、その機能に関しての詳細は未だに不明です。

メカニカルストレス

　培養心筋細胞をシリコン膜上に培養し伸展することにより、心肥大が惹起されることが示されています。このような機械的刺激を液性因子などの生化学的刺激と対比してメカニカルストレスと呼んでいます。

液性因子

　エンドセリンなどの神経体液性因子が、その受容体を介して心肥大を惹起します。そのメカニズムとして、自己細胞や近傍細胞から分泌され作用するオートクリン/パラクリン機構が重要と考えられています。

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パラクリン
paracrine

オートクリン
autocrine

オートクライン：自己回帰的

　細胞間における情報伝達の一つ。ホルモンまたは生物活性物質がその情報を伝達するに際、古典的なホルモンは、特定の器官で産生されたホルモンが血液中に分泌され遠隔の標的器官でその作用を発現します。これに対してパラクリンとはある活性物質が近隣の細胞に作用します。例えば成長因子やソマトスタチンのような物質は特定の組織ではなく、多くの異なった細胞（パラクリン細胞）で産生され隣接する細胞に作用します。

　これをパラクリンといいます。さらに自ら産生した物質が自らの細胞に何らかの作用を呈するときオートクリンといいます。

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　エンドセリンは、主に血管内皮細胞で産生されるペプチドです。

　ＥＴには３種類のアイソフォーム（ＥＴ１，２，３）が存在し、ＥＴ受容体にはＥＴA受容体（ＥＴ１，ＥＴ２選択的）とＥＴa受容体（ＥＴアイソフォーム非選択的）の２種類が存在します。

　特にＥＴ１は、血管平滑筋に対する強力な収縮作用を持つほか、心筋に対する陽性変時変力作用、心筋細胞肥大作用、間葉系細胞増殖作用などを有しています。

　アンジオテンシン２，バゾプレッシン、インスリン、エリスロポエチン、トロンビン、ＩＬ１，ＩＬ６，ＴＧＦβなどのサイトカイン、低酸素はＥＴ１産生を増加させますが、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、一酸化窒素（ＮＯ）、硝酸薬、プロスタグランジン（ＰＧＥ２，ＰＧＩ２）、ヘパリンはＥＴ１産生を減少させます。

　本態性高血圧、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、急性心筋梗塞、心不全などでのＥＴ１の病態生理学的意義注目されていますが、特に肺高血圧症でのＥＴ１が重要な役割を果たしていると考えられています。

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Ｃａハンドリング
～心収縮・拡張サイクルでの一連の細胞内Ｃａ調節

心筋細胞は、細胞膜上のＬ型Ｃａチャンネル（ジヒドロピリジン受容体）を介するＣａ流入をきっかけとして、細胞内の組織小胞体（ＳＲ）のリアノジン受容体を介するＣａ放出により細胞内Ｃａ濃度が上昇し、このＣａがサルコメアを構成する蛋白に働いて収縮を起こします。

拡張期には　ＳＲ Ca-ATPaseなどの作用によりＳＲにＣａが取り込まれます。心収縮・拡張サイクルでのこの一連の細胞内Ｃａ調節、すなわちＣａハンドリングは心筋細胞の心収縮・拡張機能にとって極めて重要です。

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サルコメア
sarcomere

　筋線維の太さ方向に走る2～3 μm周期の横紋の1周期をサルコメア（筋節）と呼びます。

　サルコメアは明帯と暗帯で構成され、それらはそれぞれ長軸方向に走る細いフィラメントと太いフィラメントで構成されています。

　細いフィラメントは長さ1 μm、太いフィラメントは1.5 μmで、それぞれ主にアクチンとミオシンが重合したものです。

　筋収縮の基本過程はこの2つのフィラメント間に発生するATP分解を伴った滑りの力の発生です。筋が短縮すると、フィラメント長を一定に保ってサルコメア長が減少します。

　出典：ファルマシア　2001.11

　心不全では心室の各単位心筋の収縮性が低下し、全体の心機能も低下しています。病態心筋ではβ受容体の脱感作と筋小胞体のＣａ2+制御以上が高頻度で観察され、これらが筋収縮以上及び心不全の進行に密接に関わっていると考えられています。

　また、心筋小胞体Ｃａ2+制御異常に関連して、カルシニューリンやカルモジュリンキナーゼなどのＣａ2+依存性シグナル伝達系酵素が心筋病態の進行に関わっていることが近年明らかになりました。

　しかし、細胞内Ｃａ2+制御を直接改善するような新しい治療法の開発が心不全治療の上でどの様な意義があるのかは不明でした。

　筋小胞体は心筋での細胞内Ｃａ2+の恒常性と収縮性制御の上で鍵となる役割を担っています。心筋の弛緩ではＣａ2+は細胞質から筋小胞体内腔に筋小胞体Ｃａ2+ ＡＴＰaseの働きにより取り込まれます。

　活動電位に伴ってＣａ2+が細胞外から細胞膜上のＣａ2+チャンネルを通って流入すると、これが刺激となって筋小胞体Ｃａ2+放出チャンネルが開口し、小胞体腔内に貯蔵されていたＣａ2+が放出されて収縮が引き起こされます。

　筋小胞体Ｃａ2+ ＡＴＰａｓｅの活性はホスホランバン（ＰＬＢ）と呼ばれる心室筋細胞に比較的特異的な低分子量蛋白質により制御されています。

　ＰＬＢの量的低下もしくはＰＬＢのリン酸化は筋小胞体Ｃａ2+ ＡＴＰａｓｅのＣａ2+に対する親和性の増大を引き起こし、結果として心筋収縮性の上昇をもたらします。ＰＬＢのリン酸化はサイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼによっても起こり、実際、これがβ受容体作動薬の陽性変力作用の腫瘍機序となっています。しかし過量のβ受容体作動薬はペースメーカー細胞にも作用して、陽性変時作用を引き起こして心筋酸素消費量を増大させるため、心筋β受容体脱感作機構を助長する問題があります。

　これに対してＰＬＢの部位特異性から心筋細胞に選択的かつ収縮期機能に選択的な作用が期待できます。ＰＬＢの機能低下は心拍数の上昇なしに心収縮力を大幅に上昇させることが明らかになっています。
（動物実験）

　ＰＬＢ阻害薬の開発により、心不全治療に新たな治療法が開発されることが期待されています。

陽性変力作用

変力作用：Inotropic action
　心筋の収縮性を強めるものを陽性変力作用（強心作用）、収縮性を弱めるものを陰性変力作用（弱心作用）といいます。

変時作用:Chronotropic action
　心拍動のリズムを早めるものを陽性変時作用、リズムを遅らせるものを陰性変時作用といいます。

１．肺動脈狭窄，２．高位心室中隔欠損，３．大動脈の右方転位（騎乗），４．右心室肥大の四病変を伴う先天性心疾患

　右室流出路の重度のまたは全体的な狭窄および心室中隔欠損を伴うことによって右室の低酸素血が肺動脈へ流れずに大動脈に直接入ってしまう解剖学的異常。

　多くの例では，生下時または生後早期から右室（RV）流出路狭窄による胸骨左縁上部の駆出性雑音が聞かれ、徐々にチアノーゼが増強します。しかし肺動脈弁閉鎖と動脈管依存性肺血流の存在するファロー四徴症の小児は、重症のチアノーゼと動脈管血流による連続的雑音を生じます。

　姑息的手術である体-肺動脈吻合を行えるようになるまでプロスタグランジンE0.05から0.1μg/kg/分の注入をして動脈管血流を維持することが多い。しかしプロスタグランジン注入によって呼吸停止に陥ることがありますので、人工換気装置を用意しておく必要があります。できるだけ速やかに漸減して効果のある最低量までもっていくべきです。

　年長児の場合の所見は、駆出性雑音、心電図で右軸偏位と右室肥大、Ｘ線で小さな心臓と肺血流の減少を伴う主肺動脈の陥凹。右大動脈弓もよくみられます。小児の心臓内の解剖学的構築を調べ、根治手術にするか、あるいは体肺動脈吻合術で肺血流を増大する姑息手術にするか決めます。

　不安感，空気渇望，呼吸困難，チアノーゼの増強，意識レベルの変化といった症状を現す四徴症の重度のチアノーゼ“発作”を起こす児がいます。これはたいていは運動により急に起こります。

　この発作に対する治療法は、酸素、膝胸位、モルヒネ0.1から0.2mg/kgの筋注を行います。発作予防にはプロプラノロール0.25から1.0mg/kgを６時間毎に服用さすのが効果的ですが、心カテーテル法や血管造影法，姑息的手術や根治術を緊急に行うべきです。

　＊　ミケラン小児用（大塚）細粒のみ適応あり

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　チアノーゼ性先天性心疾患のうちでは最も多い。

　肺動脈狭窄による肺血流量の減少と心室における右→左短絡による動脈血酸素飽和度の低下があります。左・右心室の収縮期圧は等しく、チアノーゼ，太鼓ばち指（ばち状指），眼瞼結膜の充血がみられ、呼吸困難と運動制限が著明で、運動ののちにうずくまって（蹲踞squatting）休みます。

　無酸素発作lもしばしばみられ、赤血球増多を示します。

ファローはフランスの医師，1850‐1911

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trilogy of Fallot

　肺動脈狭窄の病態生理の中心をなすものは、右心室からの血流の流出障害で、右心室圧は上昇します。これに伴い右心室の肥大が起こり、この流出障害に対抗します、狭窄が著しい場合には右心不全に陥ることになります。このような重症例では右心房圧が上昇するため、卵円孔開存や心房中隔欠損が存在すると、右→左短絡が生じ、チアノーゼを呈します。

　このような心房交通性肺動脈狭窄症はファロー三徴症と呼ばれることもあります。手術は肺動脈弁切開術のみでよいことが多いのですが、漏斗部狭窄を伴うときには漏斗部切除術のほか流出路拡大形成術を必要とすることもあります。

姑息（的）
こそく

　疾患の治癒を目的としたものではなく，症状を寛解させるために行う治療。