副作用　健忘

　ベンゾジアゼピン（ＢＺ）系薬剤は、中枢神経内にあるＢＺ受容体に結合して種々の薬理作用を発揮しますが、そのＢＺ受容体は記憶に大きく関与する海馬に多く存在します。ＢＺ系薬剤によって健忘が出現する理論的根拠は、ここにあります。

　｛参考文献｝医薬品ジャーナル１９９７．６

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　これらは常用量を超えて服用した場合、アルコールと併用した場合、就床まで時間がある場合などで発生することが証明されています。

　ＢＺ健忘の最大の特徴は、前向性健忘の形をとることです。すなわち薬剤服用前に獲得された記憶はよく再生されるのに対し、服薬後の記憶が障害される型です。

　具体的には、1.服用後入眠するまでの期間の出来事、2.入眠後起こされた際の出来事、3.覚醒後のある一定期間の出来事に対する健忘です。（一般に逆行性健忘は、ＢＺによる鎮静作用が非常に強い時や、意識障害時に例外的にみられるのみと言われているが、全くないわけではない。）

　２番目の特徴は、長期記憶の障害です。長期記憶の障害とは「以前覚えていたことが思い出せないこと」、短期記憶の障害とは「新しいことを覚えることが出来ない」ことという規定があります

　３番目の特徴はエピソード記憶の障害です。エピソード記憶とは、個人生活史的な思い出であり生活記憶、事象記憶、出来事の記憶、自伝的記憶知覚的記憶とも言われます。

　受容体への親和性が高く、臨床力価の強いもので、消失半減期の短いもの～ハルシオン、ソラナックスなどが健忘を起こしやすいと言われています。

　またこれとは別に、すべてのＢＺ系薬剤は健忘作用を有しており、等価的使用では同程度の健忘作用を示すという考え方もあります。これは、高用量が必要となる睡眠薬や、通常用量以上に服用した場合に報告が多いことでも裏付けられています。

　また、エリスパンなどの半減期が長い薬物でも用量依存性に健忘を惹起する可能性があることが報告されています。

　アルコールとの併用は、ＢＺの効果を増強すると言われています。これはアルコールによって、膜変化が起こりＧＡＢＡ受容体活性が高められることによります。

＜患者への指導項目＞

・必ず用量を守ること。
・また患者が薬剤をため込んでいないかについても注意が必要。
・薬剤は、就寝の直前に飲むこと。少なくとも、服薬してから就床までの時間が１時間以内であるように指導する。

《副作用を防ぐための対策》

・与薬の必要性を厳密に検討する。
・与薬量、与薬期間は必要最小限に、単独与薬を原則とする。
・漸増、漸減を原則とする。
・小児、高齢者、身体疾患合　併症患者には副作用の少ない薬物を選択し、少量から　開始する。

　常用量を守り、就寝直前に服用し、アルコールとの併用を避ければベンゾジアゼピン剤は安全な薬剤です。

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前向性健忘

　2種の意味があります。

１）頭部外傷など急激な中枢神経系の損傷に伴って意識障害を生じ、このため新しい出来事が登録されず、回復した後になっても追想できない期間を残すことがあります。この脳損傷時点より後に生じた健忘期間を脳損傷によるそれより以前の出来事の追想障害（逆向性健忘）と区別するため前向性健忘と呼ぶ場合

２）最近は健忘症候群で新しいことが覚え込めなくなることそれ自体を前向性健忘と呼ぶのが一般的になっています。この用法では即時的な記憶機能（短期記憶）は正常であることが前提です。新しい情報をいったんは脳に取り込むことができるにもかかわらず、これを把持できない状態

＜ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用としての前向性健忘＞

　服薬後の薬効が現れている時間内の記憶障害で、可逆的。
　用量依存的なので、高用量・力価の高いもの・アルコールとの併用時・高齢者に出現しやすい。
半減期とは無関係といわれていますが、高力価で短時間作用型薬剤の使用時に多く出現することが知られています。

逆向性健忘

　大脳起因性の健忘症で，脳損傷発症時点より以前の出来事を思い出せなくなる状態

　前向性健忘に対応する概念

　時間勾配を示すことが多く、すなわち発症時点に近い時期の記憶（近時記憶）ほど障害を受けやすく、発症から遠い時期の記憶（遠隔記憶）ほど保存されます。

出典：医薬ジャーナル2001.8　　南山堂、医学大事典　１９９８年版

　本来のベンゾジアゼピン受容体作動性睡眠薬の作用とは逆に、易刺激性、不安、多動、興奮や攻撃性、うつ状態などを示すこと。

　極めて希ですが、高力価、高用量を服用した場合に多く現れるようです。

ベンゾジアゼピン系は鎮静作用を持つにもかかわらず、恐怖、焦燥感、敵意、攻撃性、異常行動などが出現することから、奇異反応と呼ばれるようになりました。

　諸症状（発熱，呼吸困難，胸水貯留，肺浸潤，間質性肺炎，肺うっ血，心のう液貯留，低酸素血症，低血圧，肝不全，腎不全，多臓器不全等）が発現し，重篤な転帰をたどることがあるので，観察を十分に行うこと。なお，このような症状が認められた場合には，本剤を中止し，副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うこと。

トリセノックス注（三酸化ヒ素）
ベノサイドCp（トレチノイン）
アムノレイク錠（タミバロテン）　の重大な副作用
　

抗うつ剤による自殺企画

＝＝添付文書改定の経緯＝＝

２００７年年末年始号号外

　うつ病患者では、年代にかかわらず、自殺念慮、自殺企画を発現することがあり、重症例、遷延化した例などで危険性が高いといわれています。

　海外で実施されたプラセボとの対照試験では、自殺関連事象の発現リスクは抗うつ剤全体で約４％、プラセボ群で約２％と報告されています。

　抗うつ剤の内、パキシル錠は、英国で実施した７～１８歳の大うつ病性障害患者を対象とした臨床試験で有効性が確認できなかったとの報告があり、さらに小児での臨床試験のレビューの結果、自殺に関する事象発生率が増加するとの結論から英国では18歳未満には禁忌とされました。

　しかしながら、２９歳以下のの若年成人では病状悪化や自殺関連事象の発現の危険性があるものの、治療上の有効性も優れているためその後禁忌とはせず、警告及び注意喚起の措置がなされました。

　これを踏まえ日本では、１）国内ではパキシル錠を１８歳未満の患者で自殺関連事象の報告はない。２）エビデンスレベルは低いもののパキシル錠を１８歳未満の大うつ病性障害患者に用いて、有効性を示唆する症例が国内で報告されている。などの背景から、添付文書の警告には「7～18歳未満の大うつ病性障害では有効性が確認できない（海外）、また自殺に関するリスクが増加するとの報告があるので、本剤を18歳未満の大うつ病性障害に使用する祭には適応を慎重に検討すること」が新設され、禁忌の「１８歳未満の患者（大うつ病性障害患者）」が削除となりました。

該当薬剤（当院採用医薬品のみ表示）

　三環系抗うつ剤：トリプタノール錠、アナフラニール錠、トフラニール錠
　ＳＳＲＩ：パキシル錠、デプロメール錠
　ＳＮＲＩ：トレドミン錠

　抗うつ剤服用中の自殺率が高い理由としては、以下のことが考えられています。
　うつ病の症状の１つとして行動力の抑制があり抗うつ剤にはその“行動力の抑制”により自殺の実行が抑制されている場合があります。抗うつ剤には“行動力の抑制”を改善する作用があり、治療開始初期には自殺念慮がなくなる前に「行動力の抑制」が改善し、自殺を企画する可能性が示唆されています。

　自発報告されているものは、ほとんど自殺の手段として抗うつ剤の大量服用しています。これらの症例報告では10～50代、特に20～30台の若い世代での報告が多く、複数の抗うつ剤及び他の神経系薬剤を併用していることから、どの薬剤による中毒症状が分かりにくくなっています。

　なお自殺目的に抗うつ剤を使用している場合、非常に大量の薬剤を服用しており、重篤な状態に陥る症例が多く見られます。特に三環系抗うつ剤では10～20mg/kgで致死量となります。中毒時の重篤な症状及び徴候は心毒性、昏睡、痙攣です。

　心毒性としては膜興奮抑制作用（キニジン様作用）、抗コリン作用による心収縮力抑制や心筋伝導障害が見られ、典型的な心電図としてＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ延長が見られます。中毒症状は通常服用30分後から出現し、６時間以内に著明となります。

　診断基準を満たさない軽症のうつ状態には、すぐに抗うつ剤を用いずに1～２週間は注意して経過をみるなどの措置が必要です。

｛参考文献}日薬医薬品情報 Vol.10 No.12(2007)

Activation syndrome

　抗うつ剤服用初期の１ヶ月間、特に最初の９日間は、症状の悪化や新たな症状の出現に注意し、開始前に患者や家族に不安やイライラが強まる可能性（Activation syndrome）があることを伝えておきます。

　その場合には、抗うつ剤の減量、または中止が必要です。（他の向精神薬が有効との報告もあります。）

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Activation syndrome 賦活症候群　

２００８年２月１５日号 No.469

　Activation syndrome（賦活症候群）とは抗うつ剤の開始初期や用量変更時などに生じる行動毒性のことで、不眠、不安、焦燥、パニック発作、易刺激性、衝動性などの症状を呈する症候群のことです。

　従来、三環系抗うつ剤服用後に不眠、不安などの症状が悪化することが知られており、"jitteriness sybdrome"として報告されていました。

　その後、抗うつ剤による中枢刺激症状の存在に関しての議論があり、2004年にＦＡＤの勧告により、Activation syndrome:賦活症候群と表現が用いられるようになりました。

　しかし、その厳密な定義、診断基準は設けられていません。ＦＤＡの報告では、不安、焦燥、パニック発作、不眠、易刺激性、衝動性、敵意、アカシジア、軽躁、うつ状態の１０症状が挙げられています。Activation syndromeに関する議論のきっかけが抗うつ薬との自殺関連事象との関係であったため、それらが強調されていますが、不眠、不安感などの軽い症状も含まれていることが、やや混乱を招いている点もあります。

　抗うつ剤の服用初期に、不眠、不安が出現した場合、それが抗うつ剤によるものか、原病の悪化なのかを鑑別するのが困難な場合が多く、それまでの経過の中で、不眠、焦燥、希死念慮などの症状が認められず、服用後にそれらの症状が発現した場合や、薬剤の開始、増量とともに悪化した場合などはActivation syndromeが強く疑われます。とくに開始9日目までに高い危険性が示唆されているため、その期間は十分な注意を払う必要があります。その場合には、抗うつ剤の減量、または中止が必要です。（他の向精神薬が有効との報告もあります。）

　また原病の悪化のほかに、うつ状態にＳＳＲＩなどが用いられ、焦燥、衝動性、躁状態などの活発な症状が発言した場合、双極性障害の病理を潜在的に持っていた偽単極性の患者での躁転の可能性もあり、薬剤使用前に、過去に（軽）躁症状がなかったを十分に確認することが重要です。

<原因>
　Activation syndromeの原因として５ＨＴ2受容体に対する刺激の変化が考えられていますが、どの薬剤が本症を生じやすいか、セロトニン選択性が高い薬剤でより高率に生じるのかについてはエビデンスが存在せず、今後の更なる研究が待たれています。

<対応>
　Activation syndromeが生じた場合の、明確な指針は示されていませんが、原因薬剤の減量、中止をまず行うべきと思われます。
　Activation syndromeの諸症状が消失までに数ヶ月を要した報告もあることから、原因薬剤の減量、中止だけでなく、不眠、不安感などに対しては抗不安剤、攻撃性や躁状態に対しては、気分安定剤、非定型抗精神病薬などは有効であるとされ、５ＨＴ2受容体のアンタゴニストであるデジレル錠（トラゾドン）の併用も不眠などの症状に有効であると報告されています。

　1ヶ月以上ＳＳＲＩを服用していた場合に、急激に中止した場合はwithdrawal syndrome（中断症候群）を招く危険性があり、症状などを十分に観察しながら慎重に減量していくことが必要です。

　　　｛参考文献｝薬局　2008.1

～～～～～～～～～＜医学トピックス＞～～～～～～～～～～～～～～～～

若年者とActivation syndrome

　Activation sydromeの発症頻度は、５～５０％と報告によって大きな差があります。年代別の発症頻度を調査した結果によれば、本症は成人で少なく、小児では思春期の２～３倍多いと報告されています。特に自殺衝動が小児で高まることは問題視され、2003年英国でパキシル錠は18歳未満のうつ病患者に禁忌となりました。

　その後、欧米では次々と小児期や青年期の患者に対するSSRI,SNRIを中心とした抗うつ剤の使用が禁忌となったり、使用に際する注意喚起がたびたびなされえてきました。

　以後、さまざまな検討を経て、現在は18歳未満の患者に対する禁忌は取り下げられてきていますが、2007年５月、FDAはすべての抗うつ薬の添付文書に１８～２４歳の若年成人での吹くよう初期の自殺関連事象のリスクの増加に関する注意を加えています。

　依然として、小児や若年性人への抗うつ剤の使用には十分な注意を払う必要があります。実際にSSRIが自殺関連事象を増加させるかどうかについては、その後も論議が継続しており、SSRIの処方率が増加することで、自殺率が改善しているとする報告や、逆に無作為比較試験のメタ解析では自殺率のオッズ比がSSRIはプラセボより高いことなどが報告されており、未だに結論が出るに至っていません。

　　　　　　　　｛参考文献｝薬局　2008.1

　抗うつ薬には、鎮静あるいは不眠や焦燥などの全く異なった副作用が見られる為、その対策には抗うつ剤の特性を知ることが大切です。

　生物学的精神医学会世界連合（WFSBP)にガイドラインでは、抗うつ剤の副作用プロフィールとして鎮静作用が強い2+以上の抗うつ薬としてトリプタノール、四環系、＊デジレル、リフレックスなどがあり、これらは眠気に留意する必要があります。（＊は当院非採用薬）

　一方副作用が不眠、焦燥で2+以上と評価されているものに、トフラニール、＊アモキサビン、SSRIではパキシル、ジェイゾロフト、SNRIでは、リフレックス、サインバルタなどがあり、これらの薬剤でみられる、不眠、焦燥の副作用は、５HT2c受容体刺激により惹起されると思われています。

　前述のWFSBPのガイドラインに基づき抗うつ剤の分類を考えた場合、過鎮静をもたらす抗うつ薬を鎮静系、また鎮静が少なく不眠、焦燥を起こしかねないものを非鎮静系と評価できます。

　リフレックスは鎮静系で、SSRIやSNRIは非鎮静系として、それぞれメリットやデメリットがあると思われます。

　眠気は抗うつ剤の副作用として重要な項目です。アンケートによる調査でも、最もつらかった副作用として眠気とだるさがあがってきています。リフレックスの眠気は一時的な症状であることを十分に患者に説明し、眠気に対する不安を取り除くことが必要です。

　眠気の対処法として、アンケートではコーヒーやお茶、または冷たい飲み物、ミントやガムなどが挙げられています。その他にも、軽い運動、目薬をさす、外出する、顔を洗う、音楽を聴く、ゲームするなどがありました。

　服薬指導の際には、これらの具体的な例を挙げながら説明し、患者が実行できる対処法を見つけていくことも必要です。

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＊　うつ病治療に対する患者の自己決定～　Shared Decision Making(SDM)

　うつ病の治療薬を継続させるためには、患者の生活の質（ＱＯＬ）を考慮しながらアドヒアランス（コンプライアンス）の向上を図る必要があります。

　先述のアンケートでは最もつらかった副作用の３番目に胃部不快感が挙げられています。さらにＱＯＬを低減させる症状としては、性機能障害も上がっています。

　性機能障害はアドヒアランスに大きく影響するといわれており、男性の約４０％以上、女性の１５％で服薬を中断しているという報告があります。性機能の問題は見過ごされやすく、患者側でも医師に相談がしにくいのが現状です。

　抗うつ薬治療を行う際には、患者個々の相違や患者が苦痛と感じる項目を理解しながら、薬剤の使い分けについて患者と意見交換をする必要があるとおもわれます。

　これはShared Decision Making(SDM)という考え方で、医師と患者がそれぞれ十分に情報を共有し合い、それぞれの立場を理解し、意見を出し合い、最終的に治療方針は医師と患者双方で決めるというものです。

　従来のインフォームド・コンセントとは異なり、最後まで一緒に治療を決定するとこがＳＤＭの考え方です。

　このＳＤＭはすでに統合失調症で取り組みが始まっており、うつ病でもこうした試みが進んでいくものと思われます。

ＷｅＢ調査による経験した中で最もつらかった　抗うつ剤の副作用
１．眠気   21.5％
２．だるさ 11.0％
３．胃部不快   9.5％
４．便秘   8.5％
５．めまい   8.4％
６．口の渇き   7.3％
７．体重増加   5.4％
８. 頭痛   4.1％
９．性の問題   3.9％
10．ふるえ   3.7％
11. 不眠   2.6％
12. 緊張・不安 1.5％
13. 食欲不振   0.6％
14. 発汗   0.5％
15. 下痢   0.3％
16．風邪をひき易い 0.2％
17．その他   6.8％

｛参考文献｝　分子精神医学 Vol.11 NO.2 2011　渡邊衡一郎他　
　　　　　　　　慶應義塾大学医学部精神神経科学教室　2008より
　