ベンゾジアゼピン受容体と肝性脳症　

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ベンゾジアゼピン（ＢＺ）1受容体

ω１受容体

　中枢神経には、ＢＺ１（ω１）、および、ＢＺ２（ω２）受容体の２種類のベンゾジアゼピン受容体サブタイプが存在します。ＢＺ１受容体は脳全体に存在し、小脳での存在比率が高い受容体です。

　ＢＺ１受容体は、催眠作用や抗不安作用に関与すると推測されています。

ベンゾジアゼピン（ＢＺ）の主な薬理作用

　催眠鎮静作用（ＢＺ１が関与すると思われます。）
　
　その他：抗不安作用、　抗けいれん作用、　筋弛緩作用

ドラール錠（クアゼパム）

　下部脳幹を起源とする睡眠導入機構を介して作用すること、ベンゾジアゼピン１受容体に対する親和性が高いことから、この受容体を介する睡眠覚醒の抑制と睡眠導入機構に作用すると考えられます。

　催眠鎮静作用に比べ、筋弛緩作用が弱い。

                    ω１ ω２
鎮静             +     -
健忘             +     -
抗けいれん   +     +
抗不安         -     +
筋弛緩         -     +
運動障害      -    +
エタノール     -     +
増強作用

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マイスリー錠

出典：ＯＨＰニュース　2001.3

　ベンゾジアゼピン受容体には、ベンゾジアゼピン以外の構造を持つ化合物の中にも高い親和性を示すものもあることが判明したため、ベンゾジアゼピンと化学構造で規定する名称は好ましくないとして、１９８８年オメガ（ω）受容体に改称することが提案されました。

　中枢のω受容体の脳内分布は異なり、ω１受容体が小脳、嗅球、淡蒼球、大脳皮質第４層に多いのに対して、ω２受容体は筋緊張に関する脊椎や記憶に関与する海馬に多く、いたがって関与する生理的機能も異なるとされています。

　ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、一般に、ω１，ω２受容体に対する選択性が低いため、催眠鎮静作用、抗痙攣作用、抗不安作用、筋弛緩作用の間の分離が悪いと考えられ、ω１，ないしω２受容体に選択的な親和性を有する化合物は、これら作用の間の分離ができる可能性が考えられ、ω受容体サブタイプに選択的に作用する薬剤の開発が待たれていました。

＊　ω１選択性睡眠導入剤には抗不安作用がないため、従来の非選択性薬剤より必ずしも効果面で良いとは言えません。

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　 ω１選択性のある薬剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ：筋弛緩作用が弱い：ふらつきが出やすい高齢者に適している
　　ドラール、マイスリー、アモバン　　　　　　　　　　　　　　 ：抗不安作用が弱い：不安感がない不眠症

　非選択性薬剤　　                                                    ：筋弛緩作用が強い：肩こりや筋緊張を伴う不眠
　　ハルシオン錠、レンドルミンＤ錠、デパス                   ：抗不安作用が強い：不安を伴う不眠
    サイレース錠、ベンザリン錠、　等   　　　　　　　　　　　　：不眠に対する不安感がある

ＤＢＩ

ジアゼパム結合阻害たんぱく質：diazepam binding inhibitor

出典：ファルマシア　１９９８．９

　ＤＢＩは脳内で、抑制神経伝達物質であるＧＡＢＡを含有する神経細胞のシナプス小胞体に存在するペプチドで、中枢神経のみならず末梢臓器にも分布しています。

　薬理学的、電気生理学的研究によりベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストとしての薬理活性を有すること、及び内在性不安誘発物質として作用することなどが明らかにされており、多くの中枢性神経疾患で観察される精神症状の発現に関与している可能性が考えられています。

　重度の抑うつを伴うアルツハイマー病、恐慌状態、神経機能低下を付随する痴呆などを有する患者の髄液中のＤＢＩ様物質が増加することが報告されています。

　薬物依存あるいは退薬症候群発現にＤＢＩが関与していることは間違いないものと考えられています。

＜アルコール依存とＤＢＩ＞

　アルコール依存症患者ではアルコール禁断後早期に見られる痙攣や振戦、せん妄などの精神神経異常の消失の後に、易怒的不安、いらいら感、焦燥、抑うつなどの情緒障害がみられること、などを勘案するとアルコール中止後のＤＢＩ発現の経時的変化は、アルコール依存症患者の退薬症候の発現の経時的変化によく類似していると考えられます。

　さらに、ＤＢＩを脳室内に注入するとプロコンフリクト作用が見られること、及びＤＢＩの脳室内注入によりジアゼパムよりもたらされる闘争行動の抑制が低下すること、アルコール依存症患者の髄液中のＤＢＩ含量が対照群に比較して有意に高いことなどのデータを考え合わせると、アルコール依存症に関連する多くの精神症状や異常行動の発現に、脳内ＤＢＩ動態の変化が関与している可能性は極めて高いと考えられます。

＜ニコチン依存とＤＢＩ＞

　ニコチンはドパミン、セロトニン、アセチルコリンなどの神経伝達物質放出を誘発し、覚醒、不安軽減、認知機能や作業能率の改善などの薬理作用をもたらす。しかし、ニコチンの反復服用により精神依存が形成されると、ニコチンの服用中止に伴い易怒、抑うつ、不安、睡眠障害、集中力の低下、食欲亢進などの症状が出現する。

　ニコチンの主要な代謝物の1つであるコチニンもニコチンと同様に鎮静などの精神安定作用を示すとともに、不穏、不安などの症状を生じさせます。しかし、ニコチン受容体に対する親和性が低いことなどから、コチニンのニコチンの薬理作用での意義は明らかではありません。

　ニコチンにより誘発されるＤＢＩ及びＤＢＩｍＲＮＡの発現はアセチルコリン受容体の活性化に伴って生じること、さらにこの受容体の活性化が維持された場合にのみＤＢＩ及びＤＢＩｍＲＮＡの発現の増加が生じることが明らかとなりました。

　ニコチン連続摂取後の休薬に付随して認められる精神症状の1つである不安は、上述の脳内ＤＢＩ含量の増加に起因している可能性が考えられます。またこの不安がニコチンの更なる摂取の原因となっている可能性があり、多くの薬物依存に見られる薬物嗜好性の出現の一部には脳内ＤＢＩレベルの上昇が関与していることも推測されますが、これらの点についてはより詳細な検討が必要です。

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　アルコールはＧＡＢＡ-A受容体に作用すること等により中枢神経抑制作用を示すため、併用により相互に中枢神経抑制作用を増強します。

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ベンゾジアゼピン系薬剤による前向性健忘

　　〜〜もうろう状態、前向性健忘等について〜〜

2009年３月１日号 No.493  関連記事　前向性健忘、抗不安剤の依存性 / 抗不安剤、睡眠導入剤一覧

　ベンゾジアゼピン(以下ＢＺ）健忘は、ＢＺ系薬物を服用する前に獲得した記憶はよく再生されるのに対し、服用後の記憶が障害されるという前向性健忘の形を取るのが特徴で、脳基質障害に基づく健忘と同じ形をとります。したがって、具象的なものより抽象的なもの、意味のあるものより、無意味なもの、概念化しうるものよりしえないものなどのほうが障害されやすくなっています。

　近年、ＢＺ系薬剤により数秒から数分までの記憶（短期記憶）も障害されることが明らかにされており、また、ＢＺ系薬剤の単回服用時、反復服用時とも記憶障害が生じるため、日中にＢＺ系の抗不安剤や抗てんかん剤を服用している間にも、何らかの形で記憶の障害が生じている可能性が考えられています。

　ＧＡＢＡ-A受容体は５つのサブユニットからなっており、それらが一緒に集まって完全なＣｌ-（マイナス）チャンネル複合体を形成しています。

　ＧＡＢＡ-A受容体は中枢神経系での抑制的神経伝達の大部分に関係しています。ＢＺはそのＣｌ-チャンネル複合体のＧＡＢＡの結合部位とは異なった特定の部位に直接結合することによって作用します。

　しかしＢＺはＧＡＢＡ-A受容体を直接活性化することはなく、その作用発現にはＧＡＢＡを必要としています。すなわちＢＺはＧＡＢＡの作用を調節するだけで、ＧＡＢＡによるＣｌ-の細胞内流入を亢進させることによって神経細胞を抑制し、催眠、鎮静効果などの薬理作用を引き起こすことが知られています。

　脳内では、このＢＺ受容体は大脳辺縁系の海馬を中心に分布しており、情動性の興奮を静める役割を担っています。一方、海馬は、情動中枢の中心であると同時に、記憶回路の中心的役割も果たしています。したがって、ＢＺ系薬物は抗不安作用や鎮静・催眠作用を発揮するとともに、海馬の活動性も抑える結果として、記憶機能も抑制することになります。

　脳内の神経伝達系からいえば、情動系はセロトニンが関与し、記憶系はアセチルコリンが関与していますが、ＢＺ系薬剤はセロトニン系を抑制し、高用量ではアセチルコリン系も抑制することから、一方では情動性興奮を静めて抗不安作用、鎮静・催眠作用を発揮し、他方、高用量では記憶機能を障害すると考えられます。

　ＢＺ健忘は脳内のＢＺ受容体の占拠率比較的高い用量で処方されるＢＺ系薬剤の服用時にみられます。このＢＺ健忘には３つのパターンがあるとされており、
１）服薬してから入眠するまでの間の出来事を忘れてしまう（入眠前の血中濃度が高いため）
２）入眠後何らかの用があって起こされた時の言動を忘れてしまう場合（再入眠するまでの時間が短いほど生じやすい）
３）翌朝、目が覚めた後数時間の記憶がない場合（普段から高用量を服用したり、アルコールと併用した場合や入眠時間が普段よりも遅い場合）

　重要なことは、用量依存性を示すことで、どのＢＺ系薬剤でも高用量になるほど健忘作用が強くなることは明らかです。承認された用量以上の高用量や、アルコールと併用した場合など、不適正に使用されたケースでは、単に健忘だけでなく、もうろう状態、徘徊、精神病様症状を呈する可能性が考えられます。臨床用量の範囲内で適正使用されていれば、ＢＺ健忘が生じる可能性は極めて低いものと考えられています。

睡眠随伴症状 ベンゾジアゼピン系（ＢＺ系）薬剤の服用上の注意

　催眠鎮静剤、抗不安剤を服用中の患者に対しては次のようなことを指導する必要があります。

１）服用後には速やかに寝床について、大事な仕事どはしないこと。
２）アルコールと同時に服用しないこと。
３）途中で起こされて重要な仕事をする場合には服用しないこと。やむを得ず仕事をしたり、意思決定をした場合にはメモを記録するとともに、15分ほど起きていて、しっかり覚えてから再就寝すること。
４）自己判断で勝手に薬剤の用法・用量を変更しないこと。

　　高齢者では薬剤の感受性の亢進やクリアランスの低下による薬物動態の変化が生じることを十分に考慮したうえで特に注意する。

　一過性前向性健忘、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）があらわれた場合には、主治医に連絡する等の処置をとるよう、患者・家族に対して説明を行うこと。


　＜催眠鎮静剤・抗不安の作用点による分類＞
　

ＧＡＢＡ-A−ＢＺ受容体−ＣＬイオンチャンネル複合体

・バルビツール酸誘導体〜フェノバルビタール
　（ＢＡＲ結合部位に作用）　ラボナ
・非バルビツール酸誘導体〜エスクレ坐薬・腸注
　（抑制的ＣＬ-チャンネルに作用）
・ベンゾジアゼピン誘導体
　（ＢＺ受容体に作用）　〜エリスパン、ソラナックス、メイラックス
　　　デパス、グランダキシン、グラマリール
　　ハルシオン、リスミー、ベンザリン
・非ベンゾジアゼピン誘導体　〜アモバン、レンドルミン、マイスリー

　　　　｛参考文献}日薬医薬品情報 Vol.12 NO.2(2009.2)　　関連記事　前向性健忘、抗不安剤の依存性 / 抗不安剤、睡眠導入剤一覧
　

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